Tăng áp phổi trong bệnh lý tim bẩm sinh trẻ em

Ngọ Văn Thanh*, Nguyễn Lân Hiếu**, Nguyễn Văn Mão*, Hà Mai Hương*,
Ngô Chí Hiếu*, Nguyễn Xuân Tuấn*,
Vũ Thục Phương*.
*Bệnh viện Tim Hà Nội
**Viện Tim Mạch Việt Nam

SUMMARY:

Over the past few decades, significant advances have been made in the diagnosis and management of congenital heart diseaseses. Improverments in diagnostic and interventional cardiology, surgical technique, cardiopulmonary bypass and post-operative intensive care have all contributed to a reduction in mortality and morbidity. Despite these advances, pulmonary hypertension caused by congenital heart defects remains a significant problem in the preoperative, operative and immediate post-operative period, as well as long term. This article reviews the pathophysiology of pulmonary hypertension due to congenital heart disease and discusses the options available for the management of this condition.

TÓM TẮT:

Trong nhiều thập niên qua, đã có nhiều tiến bộ về chẩn đoán và điều trị bệnh lý tim bẩm sinh (BLTBS). Những tiến bộ trong chẩn đoán, thông tim can thiệp, phẫu thuật, tuần hoàn ngoài cơ thể và chăm sóc hồi sức sau phẫu thuật đã tạo nên thay đổi lớn, làm giảm tỷ lệ bệnh và tử vong. Tuy vậy, tăng áp phổi do BLTBS vẫn còn là vấn đề lớn trước, trong, ngay sau phẫu thuật cũng như theo dõi lâu  dài. Bài báo này đề cập lại sinh lý bệnh của TAĐMP liên quan tới BLTBS ở trẻ em và các phương pháp điều trị, theo dõi bệnh lý này.

1. Khái niệm

Tăng áp động mạch phổi (TAĐMP) được định nghĩa là áp lực động mạch phổi trung bình (PAPm) lớn hơn 25 mmHg sau giai đoạn sơ sinh (4 tuần đầu sau sinh) [1]. (Bình thường 12 - 16 mmHg [2]). Ở giai đoạn sơ sinh, áp lực phổi 40/25 mmHg với huyết áp 70/45 mmHg là bình thường [1]. TAĐMP biểu hiện lâm sàng nghèo nàn chủ yếu là tình trạng bệnh tim nói chung. Bệnh nhi thường có tình trạng nhiễm trùng phổi tái diễn do tăng dòng máu lên phổi. TAĐMP gồm nhiều thể, với nhiều nguyên nhân khác nhau, nhưng các triệu chứng lâm sàng tương tự nhau. Trong nhiều trường hợp, đáp ứng điều trị nội khoa gần như nhau. Những thay đổi về mô bệnh học diễn ra ở các thành phần khác nhau của giường mạch phổi (động mạch, mao mạch và tĩnh mạch). Theo thống kê trên thế giới, có từ 5 -10% bệnh nhân tim bẩm sinh không được can thiệp, phẫu thuật hoặc được can thiệp, phẫu thuật muộn [3]. Ở Việt nam tỷ lệ này chắc chắn còn cao hơn.

TAĐMP do bệnh lý tim bẩm sinh tiến triển thành hội chứng Eisenmenger với đặc điểm: Shunt đảo chiều, tím và suy tim [4]. Trong số những dị tật tim đơn giản, thông liên thất hay gặp nhất, sau đó là thông liên nhĩ và còn ống động mạch [3]. Người ta tính rằng 10% bệnh nhân trên 2 tuổi bị thông liên thất với kích thước lỗ thông khác nhau tiến triển thành hội chứng Eisenmenger so với 4-6% bệnh nhân thông liên nhĩ [3]. Các bệnh nhân có thông liên nhĩ kèm bất thường xoang tĩnh mạch có tỷ lệ TAĐMP (16%) cao hơn hẳn so với thông liên nhĩ lỗ thứ nhất hoặc thứ hai (4%) [3].

2. Phân loại

Trước đây, TAĐMP đã từng được phân thành 2 loại: tiên phát và thứ phát tùy thuộc vào có hay không nguyên nhân hoặc yếu tố nguy cơ [4]. Phân loại Venice hiện nay được ứng dụng rộng rãi trong lâm sàng [5] (Hội nghị thế giới lần thứ 3 về TAĐMP được tổ chức tại Venice năm 2003 (Ý)).

Phân loại lâm sàng của TAĐMP - Venice

1) Tăng áp động mạch phổi

1.1. Vô căn (nguyên phát)

1.2. Có tính gia đình

1.3. Phối hợp với: Bệnh mô liên kết, bệnh tim bẩm sinh có luồng thông chủ - phổi, tăng áp tĩnh mạch cửa, nhiễm HIV, thuốc và ngộ độc, các bệnh khác (rối loạn chức năng tuyến giáp, bệnh tích lũy glycogen, bệnh Gaucher, giãn mao mạch chảy máu di truyền, bệnh huyết cầu tố, rối loạn sinh tủy, cắt lách).

1.4. Phối hợp với bệnh tĩnh mạch và mao mạch: Bệnh tắc nghẽn tĩnh mạch phổi. U máu mạch phổi.

1.5. TAĐMP cố định ở trẻ sơ sinh

2) TAĐMP đi kèm với bệnh tim bên trái: Bệnh của tâm nhĩ hoặc tâm thất trái. Bệnh van tim bên trái

3) TAĐMP đi kèm với bệnh động mạch phổi và/hoặc giảm oxy máu: Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh phổi kẽ, rối loạn hô hấp liên quan đến giấc ngủ, giảm thông khí phế nang, sống trên vùng cao, bất thường phát triển tâm thần.

4) TAĐMP do tắc mạch phổi mạn tính: Huyết khối gây tắc động mạch phổi đoạn gần, huyết khối gây tắc động mạch phổi đoạn xa và tắc động mạch phổi không do huyết khối (U, kí sinh trùng, thai lạc chỗ).

5) Bệnh lý khác: Bệnh sarcoidose, bệnh mô bào X, u bạch huyết, chèn ép mạch phổi (bệnh lý hạch, khối u, viêm trung thất xơ hóa).

3. Sinh lý bệnh và giải phẫu bệnh

Tiến trình khởi đầu của những thay đổi bệnh học trong TAĐMP nói chung vẫn chưa được biết chính xác, dù đã có những hiểu biết rõ ràng hơn về các cơ chế liên quan. Người ta nhận thấy rằng TAĐMP có cơ chế bệnh học phức tạp liên quan đến nhiều cơ chế sinh hóa và tế bào khác nhau. Sức cản mạch phổi tăng do co mạch, tái cấu trúc tắc nghẽn của thành mạch phổi, nhiễm trùng, huyết khối [1], [3]. Bằng chứng về hiện tượng phì đại đồng tâm ở những động mạch phổi nhỏ cùng với sự giảm sức cản mạch phổi khi dùng các thuốc giãn mạch đã đưa Paul Wood đến giả thuyết co mạch từ nhiều năm trước đây như là một nền tảng cho những hiểu biết về bệnh nguyên và bệnh sinh của TAĐMP tiên phát [1] . Ngoài ra, quá trình viêm và đông máu với các tế bào viêm và tiểu cầu có thể đóng vai trò quan trọng trong tăng áp phổi. Cytokines tiền viêm cũng tăng trong huyết tương của bệnh nhân TAĐMP [5]. Sự thay đổi chuyển hóa serotonin, một chất gây co mạch phổi có trong tiểu cầu cũng được phát hiện ở bệnh nhân TAĐMP. Bất thường tiền huyết khối cũng được phát hiện ở bệnh nhân TAĐMP. Có sự xác nhận đột biến gen BMPR2 trong phần lớn các trường hợp TAĐMP có tính gia đình, tuy nhiên sinh bệnh học liên quan giữa bất thường gen này với TAĐMP cũng không rõ ràng [1], [5].

Sự thay đổi giải phẫu sinh lý bệnh tại hệ thống mạch phổi trong bệnh tim bẩm sinh được miêu tả và phân loại bởi Heath và Edwards năm 1958 [1]. Trong đó nói đến các bệnh lý như: thông liên thất lớn, đa ổ; ống động mạch lớn; kênh nhĩ thất toàn phần đặc biệt bệnh nhân có 3 nhiễm sắc thể 21; thân chung động mạch; chuyển vị đại động mạch và tim một buồng thất không hẹp phổi. Phẫu thuật sửa chữa dị tật tim ở bệnh nhân đã có tình trạng thiếu oxy máu, tăng sức cản phổi nhiều thường không cải thiện tình trạng áp lực động mạch phổi đồng thời tăng nguy cơ và tăng tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật.

Phân loại các biến đổi cấu trúc động mạch phổi trong TAĐMP (Heath và Edwards 1958)

Độ I: Phì đại lớp giữa của động mạch (có thể hồi phục).

Độ II: Tăng sinh lớp nội mạc (có thể hồi phục).

Độ III: Xơ hoá(fibrin hoá) lớp nội mạc (có thể hồi phục).

Độ IV: Giãn động mạch phổi (không hồi phục).

Độ V: Hình thành huyết khối (không hồi phục).

Độ VI: Hoại tử lớp nội mạc và lớp trung mạc (không hồi phục).

Có 4 điểm cơ bản ảnh hưởng tới áp lực động mạch phổi trong BLTBS.

1. Tăng sức cản phổi (PVR).

2. Tăng dòng máu lên phổi với sức cản phổi bình thường.

3. Sự kết hợp của tăng sức cản phổi và tăng dòng máu lên phổi.

4. Tăng áp lực tĩnh mạch phổi.

Ảnh hưởng của tăng sức cản phổi: Tăng sức cản phổi biểu hiện trên lâm sàng qua tăng hoạt động của thất phải dẫn tới giảm chức năng và suy thất phải. Bệnh tim bẩm sinh có luồng thông chủ phổi như thông liên thất, thông liên nhĩ tăng sức cản phổi có thể gây đảo chiều luồng thông dẫn đến thiếu oxy tổ chức biểu hiện lâm sàng là tím tiến triển tăng dần.

Cơn cao áp phổi (pulmonary hypertension crisis) là cơn tăng đột ngột sức cản phổi gây suy thất phải cấp [6]. Đây là tình trạng nguy cấp tiến triển, giống như ngưng tim, đe doạ tính mạng bệnh nhân. Phẫu thuật tim có tuần hoàn ngoài cơ thể, yếu tố đặc biệt làm tăng sức cản phổi bao gồm: các vi tắc mạch phổi do khí, xẹp phổi, suy giảm chức năng nội mô, co mạch phổi, và các tác nhân dạng Adrenergic. Ngoài ra các yếu tố như: phù nề sau tuần hoàn ngoài cơ thể, toan hô hấp hoặc chuyển hoá; tăng áp lực trong lồng ngực (do thở máy, tràn khí màng phổi); giảm thể tích phổi như xẹp phổi, tràn dịch màng phổi và các yếu tố nhiễu như catheter không đúng vị trí, chuẩn độ sai [1], [3]. Bệnh nhân có nguy cơ xuất hiện cơn tăng áp phổi sau phẫu thuật tim khi đã có tình trạng suy thất phải do TAĐMP trước đó [1].

Ảnh hưởng của tăng dòng máu lên phổi: Trẻ sơ sinh trong vòng 24 - 48 giờ đầu sau sinh sức cản phổi thường không ổn định. Tương ứng với sự thay đổi của tuần hoàn thai nhi trong tử cung (sức cản phổi cao) ra ngoài tử cung (sức cản phổi thấp). Sau 3 - 4 tuần, trương lực của tế bào cơ trơn mạch máu thấp và sức cản phổi chỉ bằng 20% sức cản hệ thống [1]. Sức cản phổi hạ thấp do sự sửa đổi của hệ mạch máu và giảm cấu trúc cơ trơn thành mao mạch phổi. Bệnh tim có luồng thông trái phải mà không hẹp phổi tăng tỷ lệ dòng máu lên phổi (Qp>Qs) và có áp lực phổi gần áp lực hệ thống với sức cản phổi bình thường. Dòng máu lên phổi bị ảnh hưởng bởi giải phẫu các mạch máu (đường kính, số lượng, chiều dài) và độ nhớt của máu. Đường kính mạch máu phổi được quyết định bởi khối lượng và trương lực của tế bào cơ trơn trong thành mạch. Bệnh tim tăng lượng máu lên phổi cơ thể tự điều chỉnh bằng cách tăng sức cản phổi để giảm lượng máu lên phổi. Cuối cùng các biến đổi này lại gây một tình trạng mới cản trở máu lên phổi mà hội chứng eisenmenger là giai đoạn muộn của tiến trình này. Kích thước luồng thông, dòng máu lên phổi là một trong những yếu tố quan trọng thúc đẩy tiến trình TAĐMP trong bệnh lý tim bẩm sinh ở trẻ. Ví dụ với thông liên thất từ nhỏ tới trung bình chỉ có 3% bệnh nhân phát triển thành TAĐMP. Thông liên thất lỗ lớn đường kính >1,5cm có tới 50% chuyển thành tăng áp phổi [1]. Điều này có nghĩa là dòng máu lên phổi nhiều trong thời gian dài đã ảnh hưởng đến nội mạc và hệ mao mạch phổi. Kích thước luồng thông có vai trò quan trọng, 50% bệnh nhân thông liên thất lớn, và hầu hết bệnh thân chung động mạch, 10% bệnh thông liên nhĩ sẽ phát triển thành hội chứng Eisenmenger. Bệnh nhân thông liên nhĩ có tỷ lệ TAĐMP không đồng nhất. thông liên nhĩ thể xoang (26%) so với thông liên nhĩ lỗ thứ phát (9%) và thời gian xuất hiện sớm hơn ở thể xoang và muộn hơn ở lỗ thứ phát [1], [3].

Ảnh hưởng của tăng sức cản và tăng dòng máu lên phổi: Tăng lượng máu làm tăng sức cản do đáp ứng bảo vệ của cơ thể, quy trình này tạo vòng xoắn bệnh lý nếu không can thiệp cắt vòng xoắn này sẽ gây tình trạng bệnh lý không thể hồi phục được (áp lực cao, dòng máu lên phổi giảm với sức cản phổi lớn). Trường hợp bệnh lý mạch phổi tắc nghẽn nặng có thể gây luồng thông phải trái (shunt đảo chiều) và giảm oxy máu (hội chứng Eisenmenger). Can thiệp làm giảm sức cản phổi có thể cải thiện triệu chứng bệnh [1].

Ảnh hưởng của tình trạng tăng áp tĩnh mạch phổi: TAĐMP có nguyên nhân cơ học ở trẻ sơ sinh do tắc nghẽn tĩnh mạch phổi như bất thường tắc nghẽn tĩnh mạch phổi toàn phần, teo van nhĩ thất với vách liên nhĩ kín làm cản trở máu về tim trái gây tăng áp phổi (VD teo van 2 lá, tim 1 buồng thất vách liên nhĩ kín phải giảm khẩn cấp áp lực tĩnh mạch phổi bằng phá vách liên nhĩ để cứu sống bệnh nhân).Trẻ lớn TAĐMP do bệnh lý tim trái như hẹp 2 lá thường có xu hướng TAĐMP với biểu hiện tắc nghẽn. Cơ chế tăng áp phổi do tắc nghẽn cơ học đối nghịch với tăng dòng máu lên phổi. Bệnh lý tắc nghẽn mạch phổi hiếm khi phát triển từ tăng áp tĩnh mạch phổi [1].

Vai trò của nội mạc: Nội mạc là trung tâm của sự phát triển và thay đổi trong TAĐMP. Bệnh nhân TAĐMP, bề mặt nội mạc mạch máu phổi xuất hiện các sợi (cable-like) với các tế bào xù xì, xoắn vặn. Nội mạc phát triển từng phần xen kẽ vùng tăng sinh với vùng thiểu sản xoắn vặn méo mó. Rối loạn chức năng nội mạc kích thích sản xuất các chất gây giãn mạch kéo dài như NO (nitric oxide), prostacyclin và tăng thái quá của các chất gây co mạch như thromboxane A2 (TxA2) và Endothelin-1 (ET-1). Các bất thường này làm tăng trương lực thành mạch và đẩy mạnh quá trình tái cấu trúc các lớp thành mạch gây quá sản và tắc nghẽn. Các chất gồm collagen, elastin, fibrin, và tenascin. Angiopoietin-1 tăng tổng hợp khi mạch máu vỡ. Tenasin có khả năng kích thích tế bào cơ trơn tăng nhanh về số lượng và là yếu tố cần thiết cho tăng trưởng nội mạc trung gian. Đây là chất cần thiết cho sự phát triển mạch phổi và cũng đã được chứng minh là tăng hơn trong các trường hợp TAMP [1], [3], [5], [9]. Sự lan truyền các vi điện thế của bề mặt nội mô liên quan tới sự biến đổi sợi elastin, do kích thích enzyme tiêu sợi làm thay đổi cấu trúc ngoại bào và kích thích quá trình sửa đổi. Nội mạc mất chức năng không còn khả năng ngăn cản các yếu tố kích thích xâm nhập. Fibronectin làm tế bào cơ trơn di trú kết hợp với dạng nội mạc mới làm thay đổi hình thù tế bào. Yếu tố tăng trưởng nội mô kích thích tế bào cơ trơn thành mạch tăng sợi hoá nội mạc mạch, giải phóng các chất trung gian hoá học kích thích phân chia của tế bào thông qua giảm khuôn proteoglycan. Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (fibro) và tăng trưởng biệt hoá được giải phóng từ kho dự trữ proteoglycan do men proteolytic giống như men phân huỷ sợi chun (elastase). Tăng lưu lượng và áp lực liên tục trong BLTBS có luồng thông trái phải trực tiếp thúc đẩy tổng hợp sợi elastin và collagen ngoài khuôn tế bào. Tất cả các yếu tố này ràng buộc lẫn nhau kết quả là tế bào cơ trơn phì đại, tăng nhanh về số lượng và kích thích các tổ chức tăng cường tổng hợp protein. [1], [3], [5], [9].

Sự co mạch bất thường: Yếu tố điều tiết sức căng thành động mạch phổi là NO bằng cách ức chế monophosphat vòng (GMP). NO là chất ức chế tiểu cầu và ức chế hoạt hoá bạch cầu nội sinh. Bệnh nhân tăng áp phổi tăng nồng độ GMP vòng trong nước tiểu, liên quan nghịch đảo với chỉ số tim và độ bảo hoà oxy máu tĩnh mạch trộn. Điều này gợi ý rằng tăng bài tiết NO là phản ứng làm tăng trương lực thành mạch nhằm phản ứng với tình trạng tăng máu lên phổi. Một vài nghiên cứu cũng thấy tăng đào thải NO qua khí thở ra ở bệnh nhân TAĐMP tuy nhiên vẫn còn tranh cãi [1], [3]. Sự co mạch thái  quá cũng liên quan tới bất thường chức năng và hoạt động của kênh canxi trong các tế bào cơ trơn và gây rối loạn chức năng nội mạc. Điều thú vị là bệnh nhân sau sửa chữa dị tật tim có giảm yếu tố kích thích phì đại nội mạc và giảm phì đại lớp tế bào này [1], [4].

4. Theo dõi và xử trí tăng áp phổi do bệnh lý tim bẩm sinh

Những thập niên trước đã có nhiều hiểu biết về sinh lý bệnh và điều trị tăng áp phổi. Tuy nhiên, đa số các thuốc điều trị được nghiên cứu trên bệnh nhân tăng áp phổi tiên phát. Bệnh tim bẩm sinh tăng áp phổi hoặc có nguy cơ tăng áp phổi cần được chẩn đoán mức độ suy chức năng tim phổi, tình trạng sức cản phổi, mức độ đáp ứng với các phương pháp điều trị và phòng bệnh.

4.1. Phẫu thuật và điều trị hậu phẫu

4.1.1. Phẫu thuật sửa chữa hoặc thông tim can thiệp

Cần chỉ định phẫu thuật hoặc thông tim can thiệp cho bệnh nhân tim bẩm sinh trước khi có tình trạng tăng áp phổi nặng, shunt đảo chiều hay hội chứng Eisenmenger. Hiện nay, các trung tâm tim mạch lớn của Việt nam đã có thể can thiệp, hoặc phẫu thuật sửa chữa được nhiều BLTBS gây tăng áp phổi. Tuy nhiên, có khoảng 2% các bệnh nhân có thể tử vong sau phẫu thuật do cơn tăng áp phổi [8].

Phá (nong) vách liên nhĩ, lỗ thông liên nhĩ tạo shunt phải trái giúp tăng cung lượng tim và tăng vận chuyển oxy trong hệ thống dù thủ thuật này làm giảm bão hoà oxy máu động mạch. Luồng thông ở tâm nhĩ làm giảm áp lực nhĩ phải và thất phải, từ đó làm giảm triệu chứng của suy tim phải. Chỉ định cấp cứu cho BLTBS tăng áp phổi do tắc nghẽn cơ học ví dụ như teo van nhĩ thất có vách liên nhĩ kín. Ngoài ra còn áp dụng thủ thuật này cho bệnh nhân TAĐMP nặng không đáp ứng với điều trị nội khoa, hoặc là biện pháp bắc cầu để chuẩn bị cho phẫu thuật ghép tim phổi. Phẫu thuật banding động mạch phổi được chỉ định cho bệnh nhân khi chưa đủ điều kiện sửa chữa toàn bộ dị tật tim. Phẫu thuật này nhằm bảo vệ phổi bằng cách hạn chế dòng máu lên phổi. Tuy là phẫu thuật tim kín nhưng chăm sóc hậu phẫu khá nặng nề.

4.1.2. Ghép phổi hoặc ghép tim phổi

Phẫu thuật ghép phổi hoặc ghép tim phổi có chỉ định cho bệnh nhân TAĐMP nặng, không đáp ứng với các điều trị khác. Tỷ lệ sống sót sau 3 năm và 5 năm sau ghép phổi và ghép tim phổi là khoảng 55% và 45% [5]. Ghép phổi một bên hoặc hai bên đã được tiến hành cho TAĐMP tiên phát, và có thể kèm với sửa chữa dị tật tim bẩm sinh trong hội chứng Eisenmenger. Tỷ lệ sống sót tương tự nhau sau ghép 1 bên và 2 bên, và kỹ thuật ghép có thể chấp nhận ở hầu hết các trường hợp TAĐMP. Vấn đề lớn sau ghép chính là điều trị chống thải loại tổ chức ghép. Những bệnh nhân có hội chứng Eisenmenger và những bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối, lựa chọn ghép tim phổi cần được cân nhắc kỹ lưỡng.

Phẫu thuật bệnh tim bẩm sinh có TAĐMP nặng nói chung cần tránh tăng sức cản phổi đột ngột, do có thể gây suy thất phải cấp, suy tim toàn bộ và tử vong. Ở các trung tâm phẫu thuật tim trên thế giới thuốc đầu tay để hạ áp lực phổi cấp là NO, sau đến Sildenafil khi bệnh nhân bắt đầu hấp thu được qua đường tiêu hoá. ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) cũng được chỉ định trong trường hợp suy tim cấp do tăng áp phổi. Ngoài ra, các thuốc như Ilomedine truyền tĩnh mạch, Iloprost khí dung cũng rất hiệu quả. Với điều kiện Việt nam, rất khó triển khai sử dụng NO, do vậy Ilomedine, Iloprost và Sildenafil vẫn là những thuốc chính dùng trong đơn vị hồi sức phẫu thuật tim. Tuy nhiên, điều trị không đặc hiệu cũng có vai trò rất lớn bao gồm giảm đau tốt, an thần đủ, thở máy thích hợp, đảm bảo oxy, kiềm hoá máu. Morphin, fentanyl và medazolam, benzodiazepam hay được sử dụng để an thần và giảm đau. Tránh tăng sức cản phổi do các nguyên nhân khác như viêm phổi, tổn thương phổi cấp (ARDS), xẹp phổi, tràn dịch, tràn khí màng phổi.

4.2. Điều trị nội khoa

4.2.1. Thuốc không đặc hiệu

Các thuốc chống đông đường uống: Bệnh nhân TAĐMP cần điều trị chống đông vì cơ chế bệnh sinh có nguy cơ huyết khối tĩnh mạch như suy tim, có các yếu tố kích phát hình thành huyết khối và có những thay đổi đông máu trong các vi mạch và động mạch phổi. Cần phải cân nhắc kỹ giữa lợi ích và nguy cơ [5].

Thuốc lợi tiểu: Điều trị lợi tiểu trong trường hợp suy tim phải cải thiện triệu chứng lâm sàng. Trong các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm chứng về các mục tiêu điều trị mới, 49% đến 70% bệnh nhân được điều trị bằng thuốc lợi tiểu. Tuy nhiên, do còn thiếu các thử nghiệm về các nhóm thuốc lợi  tiểu cụ thể dùng cho TAĐMP, cũng như sự đáp ứng khác nhau của từng cá thể nên việc lựa chọn loại thuốc và liều dùng với từng trường hợp cụ thể tùy vào kinh nghiệm của bác sỹ [5].

Oxygen: Bệnh nhân TAĐMP do bệnh tim bẩm sinh, giảm oxy máu liên quan đến sự đảo chiều của luồng thông trái phải. Hiện tại không có bằng chứng chắc chắn nào về tác dụng của điều trị oxy kéo dài đối với TAĐMP. Tuy nhiên, nhìn chung nên duy trì mức SaO2 bằng hoặc > 90% ở mọi thời điểm [5].

Digitalis và Dobutamine: Giảm co bóp cơ tim là sự khởi đầu của quá trình suy tim. Các thuốc tăng co  bóp cơ tim được cân nhắc sử dụng. Dùng ngắn hạn digoxin tĩnh mạch cho bệnh nhân TAĐMP tiên phát làm tăng vừa phải cung lượng tim và làm giảm đáng kể lượng norepinephrine trong máu [5]. Hầu hết các trung tâm chuyên khoa tim mạch điều trị bệnh nhân TAĐMP giai đoạn cuối bằng dobutamine truyền tĩnh mạch [5]. Giống như trong suy tim trái tiến triển, Dobutamin cải thiện triệu chứng lâm sàng đáng kể.

Thuốc chẹn kênh canxi: Lợi ích của test giãn mạch phổi và điều trị lâu dài bằng thuốc chẹn canxi trên bệnh nhân TAĐMP phối hợp bệnh của mô liên kết hoặc bệnh tim bẩm sinh không rõ ràng như ở bệnh nhân TAĐMP tiên phát [1], [5]. Những kết quả khả quan khi sử dụng lâu dài các thuốc chẹn canxi liều cao cũng được ghi nhận ở trẻ em có TAĐMP tiên phát [10].

Các thuốc dãn mạch khác: Phentolamin, nitroprusside, nitroglycerin...có tác dụng dãn mạch, trong đó có mạch phổi. Thuốc không chọn lọc do vậy thường gây tụt huyết áp.

4.2.2. Thuốc dãn mạch phổi chọn lọc và đặc hiệu

Nitric Oxide (NO): NO có thời gian bán huỷ cực ngắn, chỉ tác dụng trên bề mặt nội mạc không kịp tác động lên mạch hệ thống, được chuyển hoá bởi hemoglobin. NO làm giảm áp lực động mạch phổi rất tốt do vậy được lựa chọn để phòng và điều trị cơn tăng áp phổi sau phẫu thuật. Tuy nhiên chi phí để sử dụng rất cao theo tính toán của DeWet, giá thành điều trị bằng NO trung bình là 3000USD/ngày [7]. Tác dụng phụ thường gặp của NO là tình trạng ngộ độc (theo dõi bằng xét nghiệm methemoglobin) và sự tăng áp lực phổi cấp hồi ứng do ngừng đột ngột NO (rebound) [1], [5], [10].

Prostacyclin tổng hợp và các chất tương tự Prostacyclin: Prostacyclin được sản xuất chủ yếu bởi tế bào nội mạch, có tác dụng giãn mạch, chống ngưng tập tiểu cầu nội sinh mạnh nhất, đồng thời có tác dụng bảo vệ tế bào và chống lại sự quá sản [5]. Chuyển hoá Prostacyclin không đúng quy tắc được tìm thấy ở bệnh nhân TAĐMP. Bằng chứng là sự giảm nồng độ Prostacyclin synthetase ở động mạch phổi và giảm nồng độ sản phẩm chuyển hoá prostacyclin trong nước tiểu [5]. Đến nay người ta vẫn chưa xác định được chuyển hoá prostacyclin bất quy tắc là nguyên nhân hay hậu quả của TAĐMP. Prostacyclin được sử dụng phổ biến nhờ tổng hợp được các chất có dược lực khác nhau nhưng có dược động học tương tự nhau.

Epoprostenol: là hợp chất ổn định, dạng khô đông lạnh, hoà tan trong dung dịch đệm kiềm tính (glycine). Thời gian bán thải trong hệ tuần hoàn ngắn 3-5phút, nhanh chóng chuyển thành sản phẩm giáng hoá, ổn định ở nhiệt độ phòng trong 8 tiếng. Khởi đầu điều trị với liều 2 - 4 ng/kg/phút, sau 2 - 4 tuần đầu tiên cần đạt liều 10 - 15 ng/kg/phút. Liều tối ưu thường trong khoảng 20 - 40 ng/kg/phút. Tác dụng phụ thường gặp là bừng mặt, đau hàm, tiêu chảy, đau đầu, đau lưng, đau chân và bàn chân, đau quặn bụng, buồn nôn và hiếm gặp là tụt huyết áp. Một số trường hợp có thể gặp cổ chướng do epoprostenol làm tăng tính thấm của phúc mạc. Nhiễm trùng catheter, rối loạn chức năng co bóp cơ tim có thể xảy ra. Tránh ngừng đột ngột epoprostenol vì có thể gây hiện tượng hồi ứng làm nặng thêm TAĐMP, thậm chí gây tử vong [5], [10].

Treprostinil: Treprostinil là một dẫn xuất của epoprostenol loại benzidene ba vòng. Tính chất hoá học  ổn định, thích hợp cho việc sử dụng ở nhiệt độ môi trường và trong một dung dịch sinh lý. Những đặc điểm này cho phép sử dụng thuốc bằng đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Năm 2002, FDA đã công nhận việc sử dụng treprostinil ở những bệnh nhân TAĐMP có NYHA II, III và IV [5].

Sodium beraprost: là dẫn xuất prostacyclin đầu tiên có tính chất hoá học ổn định và hiệu quả qua đường uống. Thuốc hấp thu nhanh chóng nếu uống lúc đói, nồng độ đỉnh đạt sau 30 phút và thời gian bán huỷ là 35 - 40 phút. Beraprost được dùng tại Nhật và Hàn quốc cho TAĐMP tiên phát, nhưng không được công nhận ở Mỹ và châu Âu [5].

Iloprost dạng hít: là một dẫn chất của Prostacyclin có tính chất hoá học ổn định (biệt dược Ventavis 20µg). Dùng Iloprost dạng hít gây được sự chú ý do có những lợi điểm về lý thuyết thích hợp với tuần hoàn phổi. Điều quan trọng là chúng phải có kích thước đủ nhỏ (3 - 5 micromet) để có thể vào được trong phế nang. Sau khi hít Iloprost, người ta quan sát thấy áp lực động mạch phổi trung bình giảm 10% đến 20%, kéo dài khoảng 45 - 60 phút [1], [5]. Do tác dụng ngắn nên cần phải hít liên tục (6 - 12 lần/ngày) để đạt hiệu quả điều trị ổn định. Tác dụng phụ hay gặp là ho, bừng mặt, đau đầu.

Iloprost tĩnh mạch: Dùng Iloprost đường tĩnh mạch liên tục tỏ ra có hiệu quả ngang với epoprostenol trên một nhóm những bệnh nhân TAĐMP và thuyên tắc phổi mạn tính [5]. Ưu điểm của Iloprost là ổn định ở nhiệt độ phòng mà không cần bảo quản lạnh (biệt dược Ilomedine 20µg).

Chất đối kháng receptor của Endothelin-1 (ET-1): Các chất đối kháng ET-1 được dùng có tác dụng chẹn được receptor ETA và ETB. ET-1 là một peptide được sản xuất chủ yếu bởi tế bào nội mạc mạch máu, gây co mạch mạnh và là chất gây gián phân ở các tế bào cơ trơn [4]. ET-1 gắn với 2 loại receptor: ET­A­ và ETB. (ETA receptor có ở tế bào cơ trơn, ETB receptor có cả ở tế bào nội mạch và tế bào cơ trơn). Hoạt hoá ETA và ETB receptor của tế bào cơ trơn gây co mạch và gây gián phân. Kích thích ETB receptor ở tế bào nội mạc làm mất ET-1 và phóng thích NO và prostacyclin. Sự hoạt hoá hệ thống ET-1 thấy cả trong máu và trong mô phổi ở những bệnh nhân TAĐMP [1]. Những nghiên cứu về các mô ET hệ thống khẳng định vai trò lớn của ET-1 trong bệnh sinh của TAĐMP [5]. Bằng chứng sự hoạt hoá hệ thống ET trong TAĐMP là cơ sở để tiến hành nghiên cứu các chất đối kháng ET-1 ở bệnh nhân TAĐMP.

Bosetan: Bosetan là chất đối kháng cả 2 receptor ETA và ETB, hiệu quả bằng đường uống và là chất tổng hợp đầu tiên của nhóm thuốc này [5]. Liều bosetan được khuyến cáo là 125mg/ngày. Tác dụng phụ bao gồm thiếu máu nhẹ, tăng men gan, ứ dịch và phù chân. Bosentan có thể gây quái thai ở bệnh nhân nữ, làm giảm hiệu quả các biện pháp tránh thai bằng hormone. Chất đối kháng thụ thể endothelin có thể gây phì đại tinh hoàn và ảnh hưởng khả năng sinh sản của nam giới [1], [5], [10].

Sitaxsentan: là một chất đối kháng chọn lọc receptor ETA hiệu quả đường uống, được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ở 178 bệnh nhân TAĐMP có NYHA II, III và IV [5]. Bệnh nguyên bao gồm TAĐMP tiên phát và TAĐMP đi kèm bệnh xơ cứng bì hoặc bệnh tim bẩm sinh, phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1 vào nhóm dùng placebo, nhóm dùng sitaxsentan 100mg và nhóm dùng sitaxsentan 300mg đường uống ngày 1 lần trong vòng 12 tuần. Kết quả cho thấy có cải thiện khả năng gắng sức, tình trạng huyết động và triệu chứng lâm sàng [5] (thuốc mới chỉ ở dạng thử nghiệm).

Ambrisentan: Ambrisentan là một chất đối kháng chọn lọc receptor ETA hiệu quả đường uống. Thuốc đang còn trong giai đoạn nghiên cứu thử nghiệm.

Chất ức chế phosphodiesterase type 5: Sildenafil (biệt dược Viagra, Adagril) là một chất ức chế chọn lọc cGMP-phosphodiesterase type 5 (PDE-5) dạng uống. Thuốc có tác dụng dược lý thông qua việc làm tăng nồng độ GMP vòng trong tế bào, làm giãn và chống tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu. PDE-5 có mặt rất nhiều trong tuần hoàn phổi, và dấu ấn hoạt động của gene PDE-5 tăng lên trong TAĐMP mạn tính [1], [5], [10]. Sildenafil được phát hiện năm 1998 và được cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận dùng điều trị chứng rối loạn cương dương. Các nghiên cứu đầu những năm 2000 đã chứng minh thuốc có tác dụng dãn mạch phổi mạnh và chọn lọc tương đương NO [7].

Liệu pháp di truyền: Chiến lược điều trị gen di truyền đang được thử nghiệm mặc dù Adenovirus và  Retrovirut chỉ điểm cho kỹ thuật phát triển gen có hạn chế là gây viêm cho cơ quan đích. Các nghiên cứu đang được thực hiện và phát triển nhằm tránh các yếu tố có hại trên tế bào gốc [1].

Tóm lại

Những tiến bộ trong hiểu biết sâu về sinh lý bệnh TAĐMP và các tiến bộ mới trong dược lý điều trị đã đem đến hy vọng cho bệnh nhân tăng áp phổi do tim bẩm sinh các giai đoạn. Quá trình điều trị có thể là giảm áp lực phổi, ngăn chặn quá trình tổn thương mạch máu bằng thuốc, các phương pháp can thiệp ngoại khoa và thông tim. Mặc dù can thiệp, phẫu thuật và giai đoạn hồi sức có tỷ lệ biến chứng và tử vong nhất định. Với đa số bệnh lý tim mạch bẩm sinh TAĐMP hoặc có nguy cơ gây TAĐMP, chỉ định điều trị phẫu thuật hoặc can thiệp bằng thông tim sớm là yếu tố quyết định sự sống còn và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

Tài liệu tham khảo

1. Raja SG, Basu D (2005). "Pulmonary hypertension in congenital heart disease". art and science Vol 19 no 50.

2. Schannwell C. M, Steiner S, Strauer B. E (2007). "Diagnostics in pulmonary hypertension". Journal of physiology and pharmacology, 58, Suppl 5, 591-602.

3. Konstantinos Dimopoulos, Ana Peset, Michael A. Gatzoulis (2008). "Evaluating operability in adults with congenital heart disease and the role of pretreatment with targeted pulmonary arterial hypertension therapy". International journal of cardiology 129; pp 163-71.

4. Nguyễn Lân Việt. "Hội chứng eisenmenger". Thực hành bệnh tim mạch. NXB y học tr 605-21.

5. Nguyễn Lân Việt, Phạm Gia Khải, Đặng Vạn Phước, Phạm Nguyễn Vinh, Đỗ doãn Lợi, Trương Thanh Hương, Đỗ Quang Huân, Hồ Huỳnh Quang Trí, Nguyễn Lân Hiếu, Nguyễn Ngọc Quang, Phạm Mạnh Hùng (2008). "Tăng áp lực động mạch phổi". Khuyến cáo 2008 của hội Tim Mạch học Việt nam về chẩn đoán và điều trị. NXB Y học chi nhánh thành phố Hồ Chí Minh. tr 103 - 46.

6. Ko Bando, Mark W. Turrentine, Thomas G. Sharp, Yasuo Sekine et al (1996). "Pulmonary hypertension after operations for congenital heart disease: Analysis of risk factors and management". The journal of Thoracic and Cardiovascular surgery December 1996. volume 112, No 6, pp 1600-07.

7. Hồ Huỳnh Quang Trí, Nguyễn Tiến Hào, Nguyễn Minh Trí Viên, Phạm Nguyễn Vinh. "Điều trị tăng áp động mạch phổi sau mổ tim bằng khí dung Iloprost phối hợp Sildenafil: Nhân 2 trường hợp". Thời sự tim mạch học, số 100. tr 26-28.

8. Lindberg L, Olsson A.K, Jogi P, Jonmarker C (2002). "How common is severe pulmonary hypertension after pediatric cardiac surgery". The journal of thoracic and cardiovascular surgery; volume 123, number 6: pp 1155-63.

9. Robert J. Sommer, Ziyad M.Hijazi, John F. Rhoders (2008). "Pathophysiology of congenital heart disease in adult Part I: shunt lesions". Circulation; 117: 1090-99.

10. Amy Hawkins, Robert Tulloh (2009). "Treatment of pediatric pulmonary hypertension". Valvular health and risk management; 5; pp 509-24.

theo timmachhoc.vn

-----------------------------------
Giảng Đường Y Khoa
http://giangduongykhoa.blogspot.com
http://giangduongykhoa.net

-----------------------------------

Posted in: Nội Khoa - tim mạch