Siêu âm tim thai trong chẩn đoán bệnh tim bẩm sinh trước sinh

Th.S. BS Lê Kim Tuyến

PGS. TS. Phạm Nguyễn Vinh

TÓM TẮT

Với sự tiến bộ của siêu âm doppler, việc chẩn đóan bệnh tim bẩm sinh trước sinh ngày càng phát triển. Chẩn đoán trước sinh giúp chúng ta không “bất ngờ” khi chăm sóc trẻ sau sanh, giúp điều trị trong bào thai hoặc đình chỉ thai sản. Các chỉ định chính của siêu âm tim thai bao gồm: tiền căn gia đình mắc bệnh tim bẩm sinh, bản thân người mẹ có nguy cơ cao mang thai mắc bệnh tim bẩm sinh và những dấu hiệu thai nhi mắc bệnh tim cao. BS sản khoa đóng vai trò quan trọng như tuyến đầu sàng lọc, phát hiện những dấu hiệu “nghi ngờ”, để gửi đến BS tim mạch.

Với sự tiến bộ của siêu âm doppler, siêu âm tim đã là 1 phương tiện chẩn đóan không xâm nhập và đáng tin cậy trong bệnh tim bẩm sinh (BTBS) và rối lọan chức năng tim mạch. Ngày nay siêu âm doppler mở rộng sang lĩnh vực thai nhi. Tỷ lệ BTBS là 8/1000 trẻ sinh-sống[1-3] , như vậy ở VN mỗi  năm trung bình có khỏang 8000 trẻ mắc bệnh tim được sinh ra, trong đó ¼ bệnh tim (2000 trường hợp) là phức tạp do cấu trúc giải phẫu hoặc phối hợp với những dị tật khác (các cơ quan nội tạng hoặc NST).

1. VAI TRÒ CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SANH BTBS

Siêu âm tim thai vào khoảng tháng 4,5 của thai kỳ giúp chúng ta tránh bất ngờ, chuẩn bị cho sản phụ được sanh ở tuyến trên (có đủ phương tiện như prostaglandines E1,máy thở, Rashkind, thông tim can thiệp), có sự phối hợp của nhiều chuyên khoa.

Ngoài ra, chẩn đoán sớm như vậy có thể giúp điều trị bệnh tim ở giai đoạn bào thai hoặc đình chỉ thai sản nếu tổn thương tim quá phức tạp và nặng.

2. CẤP ĐỘ CHẨN ĐOÁN:

Có hai cấp độ chẩn đoán bệnh lý tim thai

• Cấp độ một: siêu âm tim thai (SATT) được tiến hành ở tháng thứ 4 hoặc 5 của thai kỳ, xem 4 buồng tim, sự xuất phát của đại động mạch, nếu có bất thường hoặc nghi ngờ thì chuyển lên tuyến trên
• Cấp độ hai: thường do BS tim mạch nhi đã được đào tạo về SATT tiến hành, có nhiệm vụ chẩn đóan, tiên lựơng và lập kế họach trước sanh 1 cách cụ thể.

3. CHỈ ĐỊNH SIÊU ÂM TIM THAI:

a. Có tiền căn gia đình mà làm tăng nguy cơ bệnh tim thai:

• Có con hoặc lần mang thai trước bị bệnh tim
  • Trong bệnh “tắc nghẽn của tim trái” như hẹp eo động mạch chủ (ĐMC), bất thường van ĐMC..., sự tái diễn và mức độ nặng đa dạng trong 1 gia đình. Ví dụ gia đình có tiền căn lọan sản van ĐMC đơn giản có thể dẫn đến 1 sự tái diễn của thiểu sản thất trái nặng.
  • Trong bệnh tim vùng nón-thân động mạch (conotroncale), nhóm này cũng rất đa dạng: tứ chứng Fallot, thiểu sản van động mạch phổi (ĐMP), thông liên thất (TLT), thân chung động mạch, đứt đọan ĐMC. Trong nhóm bệnh này cần tiến hành lập bản đồ gene, tìm bất thường ở NST 22q11.
  • Bệnh cơ tim và những bệnh tim khác: khiếm khuyết “vách”, hồi lưu tĩnh mạch phổi bất thường (RVPA), đồng dạng nhĩ (isomerisme). Ngày nay với sự tiến bộ của ngành sinh học phân tử và nhờ vào nghiên cứu có hệ thống của những gia đình tự nguyện, 1 vài gene đã được phát hiện và công bố (carnitine-OCTN2 đối với bệnh cơ tim dãn nở, NDUFV1 đối với bệnh cơ tim phì đại, NDUFS4...)
• Bố bị BTBS: con có khả năng bị BTBS là 3%
• Tiền căn bất thường gene: Các hội chứng Noonan, Marfan, Holt-Oram, Di-George, William.

b. Người mẹ có nguy cơ cao mang thai mắc BTBS:

• Rối loạn chuyển hóa ở người mẹ: tiểu đường phụ thuộc insuline, đặc biệt là những người mẹ có đường huyết chưa được kiểm sóat tốt; tiểu phenyl-ceton (phenylketonuria)[4-6].
• Người mẹ tiếp xúc với chất gây dị dạng hệ tim mạch: rượu, thuốc chống động kinh, lithium (Ebstein), bị nhiễm Rubella trước 12 tuần[7-8].
• Người mẹ có tự kháng thể ( bệnh tự miễn ): anti-SSA, anti-SSB (bệnh cơ tim dãn nở, blốc nhĩ thất)[9].
• Người mẹ bị bệnh tim: tăng tử vong do tăng áp ĐMP, hẹp ĐMC nặng.

c. Những dấu hiệu thai nhi có bệnh tim mạch cao:

• Tiến triển của phù thai nhi: 25% có bệnh tim[12]
• Phát hiện những dị tật ngòai tim, bao gồm bất thường NST[10-11] : thóat vị rốn (30%), thoát vị hoành (10%), teo hành tá tràng, phù gáy, ĐM rốn đơn độc, dò thực quản-khí quản, nang dịch...
• Phát hiện rối lọan nhịp: nhịp nhanh (không lỗ van 3 lá, bệnh cơ tim, bất tương hợp 2 lần), bloc nhĩ thất (bất tương hợp 2 lần, kênh nhĩ thất, tự miễn)
• Nghi ngờ BTBS do BS sản khoa phát hiện khi siêu âm “thường qui”
• Điều cần lưu ý ở nhóm “nguy cơ cao” chỉ phát hiện được 25% BTBS, 1 số lớn còn lại là trong nhóm “không có nguy cơ” hoặc không có tiền sử trước đó. Vì vậy chỉ có khám 1 cách có hệ thống tim thai là cho độ nhạy chẩn đóan cao: 75%-90% của BTBS[18-21].

4. CÁC DẤU HIỆU TRÊN SIÊU ÂM[13] :

Việc xác định 4 buồng tim là bắt buộc trong SATT, xác định vòng van 2 lá, 3 lá, khỏang cách giữa van 2 lá- 3 lá... . Điều quan trọng là kiểm tra sự “cân đối” giữa các buồng tim ở tuần thứ 22 của thai kỳ, hơi mất cân đối ở tuần thứ 32 (tim phải lớn hơn tim trái về mặt sinh lý: TP/TT dưới 1,4).

SATT được khuyên nên tiến hành vào tuần lễ thứ 20-22 của thai kỳ. SATT cho thấy cấu trúc tim thai bình thường không có nghĩa là trái tim sẽ bình thường ở 3 tháng cuối thai kỳ hay sau sanh. Ví dụ như những trường hợp khiếm khuyết vách đơn thuần, những bất thường có diễn tiến (hẹp eo ĐMC), những dị tật “nhỏ” hoặc do tư thế thai nhi không thụân lợi cho việc chẩn đóan.

Sau đây là những mô tả giải phẫu học trên siêu âm:

a.Bất thường nhận ra ở mặt cắt 4 buồng:

• Vị trí tim thai bất thường: tim bên phải có thể là situs solitus, inversus, hoặc ambigus
• Van nhĩ thất không nhìn thấy và thất đi theo bị thiểu sản
  • Không thấy van 2 lá có thể chẩn đóan thiểu sản thất trái hoặc không lỗ van 2 lá (hình 1).
  • Không thấy van 3 lá có thể chẩn đóan thiểu sản thất phải hoặc không lỗ van 3 lá (hình 2).

Hình 1: Thiểu sản thất trái

Hình 2: Không lỗ van 3 lá kèm TLT

• Nhìn thấy van nhĩ –thất nhưng bất thường về chức năng, vị trí, cử động: Ebstein, loạn sản van 3 lá, loạn sản van 2 lá. Tâm thất tương ứng có hình dạng đa dạng. Dấu hiệu giãn nhĩ phải hoặc nhĩ trái, là dấu hiệu gợi ý của mức độ hở van.

• Một van nhĩ thất chung: thì tâm trương mở ra cả 2 thất (khiếm khuyết vách nhĩ thất) cho chẩn đóan kênh nhĩ thất (hình 3). (có thể có 1 thất lớn hơn, kích thước lỗ thông rất đa dạng).

Hình 3: Kênh nhĩ thất tòan phần, 4 buồng thì tâm trương

• Bất thường “vách”
  • Không thấy tòan bộ vách liên thất: đồng nghĩa “tâm thất độc nhất”. Sự kết nối nhĩ thất cũng rất đa dạng, có thể có 2 van nhĩ -thất hiện diện hoặc chỉ có 1 van nhĩ thất. Khi lỗ thông lớn (trên 2/3 chiều dài vách) xem như tâm thất độc nhất, mặc dù các dị tật này không cùng 1 nhóm “phôi thai học”. (hình 4)

Hình 4: Tâm thất độc nhất với 2 bộ máy van nhĩ-thất (dạng TLT lớn).

• Khiếm khuyết vách liên thất (VLT): kích thước rất đa dạng, nhưng dưới 2/3 chiều dài của VLT gọi là thông liên thất. Cần phân tích van nhĩ-thất để xem TLT này là bất thường đơn độc hay phối hợp trong bệnh tim phức tạp (không lỗ hay bất thường van 2 lá, không lỗ hay bất thường van 3 lá)
• Không thấy “tòan bộ vách liên nhĩ”: tâm nhĩ độc nhất, thường gặp trong nhóm bệnh gọi là “đồng dạng” (isomerisme): thường là đồng dạng trái trong tâm nhĩ độc nhất đơn thuần; thường là đồng dạng phải nếu là kênh nhĩ thất “phức tạp”.
• Khiếm khuyết vách nhĩ-thất: kích thước rất đa dạng, thường ở phấn thấp của vách liên nhĩ ngay chỗ kết nối của van nhĩ-thất, và VLT phía sau (phần nhận), cho chẩn đóan kênh nhĩ-thất.
• Khiếm khuyết vách liên nhĩ: rất khó chẩn đóan ở những trường hợp TLN lỗ thứ phát
• Ở phần thấp: thông liên nhĩ lỗ tiên phát, dạng kênh nhĩ thất bán phần.
• Bất thường về chức năng:
  • Mất cân đối giữa 2 thất hoặc 2 nhĩ: nó không phải là bệnh lý trong 3 tháng cuối thai kỳ nếu chỉ là đơn độc trong ưu thế tim phải. Ngược lại, mất cân đối 1 cách có ý nghĩa (trên 2/1) là một dấu hiệu gợi ý (hẹp eo ĐMC hoặc bất thường nối liền tĩnh mạch) (hình 5)
  • Phì đại vách hoặc tòan bộ cơ tim: cho chẩn đóan bệnh cơ tim phì đại trong bối cảnh 1 hội chứng do bất thường gene hay bệnh tim tắc nghẽn có tiền căn gia đình.
  • Giãn thất phải hoặc trái: cho chẩn đóan bệnh cơ tim không tắc nghẽn hoặc hậu quả không đặc hiệu của 1 bệnh lý tắc nghẽn hoặc quá tải thể tích

Hình 5: hình ảnh mất cân đối thất trái/thất phải ở tuần 23 thai kỳ, trẻ bị hẹp eo ĐMC sau sanh.

• Các hình ảnh bất thường khác:
  • Hình ảnh khối u: thường gặp là Rhabdomyome, nếu là có nhiều, cần phải tìm sclérose tubéreuse. 1 khối u duy nhất- fibrome. Teratome thừờng ở cuống động mạch trong màng tim và kèm theo tràn dịch màng ngòai tim. (hình 6)
  • Hình ảnh sáng ở trụ cơ: của van 2 lá hoặc 3 lá, nó không đặc hiệu khi đơn độc.

Hình 6: Bướu tim trong thất trái, có chẩn đóan sau sinh là Rhabdomyomes.

b.Hình ảnh bất thường mạch máu ngoài tim:

• Mạch máu phía sau “thêm vào” (supplémentaire): chen vào giữa ĐMC xuống và nhĩ, cho chẩn đóan “ống thu thập” (collecteur) mạch máu sau tim, nhận 4 tĩnh mạch phổi mà không kết nối với nhĩ trái. Hình ảnh này không phải lúc nào cũng thấy dễ dàng, nhưng nếu thấy gợi ý chẩn đoán nối liền tĩnh mạch phổi bất thường tòan phần. (hình 7)

Hình 7: Nối liền tĩnh mạch phổi bất thường, hình ảnh ống thu thập nằm giữa nhĩ trái và ĐMC.

• Giãn tĩnh mạch chủ trên: thường gợi ý nối liền tĩnh mạch phổi bất thường thể trên tim.
• Bất thường tĩnh mạch hệ thống: Tĩnh mạch chủ trên trái đổ vào xoang vành, hồi lưu tĩnh mạch chủ dưới qua “azygos”, bất thường ống tĩnh mạch (ductus venosus)...

c.Bất thường ở đại động mạch[14] :

• Khi siêu âm phải thấy rõ 2 đại động mạch, 2 vòng van tổ chim, sự phân nhánh của ĐMP và cung ĐMC để nhận ra 2 động mạch này. Hướng của 2 động mạch này bắt chéo nhau, chứng tỏ có tương hợp thất-đại động mạch.

Hình 8: Chuyển vị đại động mạch với hình ảnh 2 động mạch song song

d.Bệnh lý tắc nghẽn với vách liên thất nguyên vẹn:

• Hẹp van ĐMC hoặc ĐMP: chẩn đóan siêu âm là chắc chắn, có khi cũng nghi ngờ khi quan sát cử động, “độ cứng” của van ĐMC va ĐMP. Chẩn đóan được gợi ý khí có biến chứng trên thất tương ứng: phì đại với chức năng bảo tồn, giãn và giảm co bóp thất hoặc giãn nhĩ.
• Hẹp động mạch ở xa: phân biệt hẹp eo ĐMC hoặc hẹp ống động mạch.
  • Hẹp eo ĐMC: hình ảnh rõ ràng nhất là eo ĐMC có kích thước nhỏ hơn 2 độ lệch chuẩn so với trị số trung bình của tuổi thai. Dấu hiệu gợi ý là mất cân đối giữa tim phải va trái (trên 2/1), mặc dù là dấu hiệu này kém đặc hiệu ở 3 tháng cuối.
  • Hẹp ống động mạch: đó là 1 bất thường về chức năng, gặp trong trường hợp người mẹ dùng thuốc giảm đau-kháng viêm, đặc biệt là Indomethacine
  • Những bất thường này phụ thuộc vào điều kiện tuần hòan và nó diễn tiến theo thời gian, xảy ra thường trễ trong quá trình mang thai, có khi tạo ra sau sanh.

e.Bệnh nón-thân (conotroncale)[15] :
Bệnh này chiếm đa số trong bệnh lý tắc nghẽn kèm thông liên thất. Nhóm bệnh này rất đa dạng: tứ chứng Fallot, không lỗ van ĐMP kèm TLT, thiểu sản van ĐMP, thân chung động mạch, đứt đọan ĐMC, hội chứng hẹp eo ĐMC và bất thường ở cung ĐMC.
Những bệnh tim này thường có sự tương hợp thất-đại động mạch, sự bất tương hợp thất-đại động mạch cho hình ảnh các đại động mạch song song trên siêu âm. Trong trường hợp không lỗ van ĐMP, sự bất tương hợp thất-đại động mạch được xác định bằng vị trí bất thường của ĐMC trên phần phễu tim phải:

• Chuyển vị đại động mạch đơn thuần: khi chỉ thấy bất tương hợp thất-đại động mạch.
• Chuyển vị đại động mạch kết hợp với bất thường giải phẫu khác: khiếm khuyết vách, bất thường van nhĩ-thất hoặc van tổ chim, bất thường đại động mạch (hẹp chủ, teo hoặc giảm sản ĐMP).
• Vị trí đại động mạch bất thường kèm TLT, chúng khác với chẩn đóan trên là mất sự liên tục thất-đại động mạch.
• Bất tương hợp 2 lần (chuyển vị đại động mạch có sữa chữa): có thể kết hợp với tất cả các dạng của bệnh van tim, tâm thất hay đại động mạch. (hình 9)

Hình 9 : bất tương hợp 2 lần kèm TLT

5. NHỮNG NGUYÊN LÝ CƠ BẢN CẤP CỨU NỘI VÀ NGOẠI KHOA CHU SINH[16,18,21,22] :

Gần 15 năm qua, trên thế giới việc chăm sóc cấp cứu tim mạch sơ sinh đã có những bước tiến bộ tột bật: trước tiên là nhờ việc sử dụng Prostaglandine E1 trong những bệnh tim sống phụ thuộc vào ống động mạch (ductodépendantes-ÔĐM); sự tiến bộ của thông tim can thiệp và cuối cùng là việc chẩn đóan BTBS trước sinh, đã cho phép chúng ta chăm sóc trẻ chu sinh 1 cách thích hợp.

• BTBS tím sơ sinh nặng do giảm cung lượng phổi: không lỗ van ĐMP kèm TLT, 1 vài thể của bệnh tứ chứng Fallot, hẹp van ĐMP “nguy kịch” (critique) và không lỗ van ĐMP với VLT nguyên vẹn, BTBS phức tạp kèm không lỗ van ĐMP hoặc hẹp van ĐMP rất nặng. Trong những tình huống này, tuần hòan phổi được cung cấp bởi ÔĐM. Nếu ÔĐM đóng lại sau sanh, trẻ sẽ tím dữ dội, giảm oxygène trong máu và nhiễm toan chuyển hóa, nhanh chóng dẫn tới tử vong khi trẻ không được điều trị kịp thời.
• Tắc nghẽn tim trái nặng: hẹp van ĐMC “nguy kịch”, hẹp eo ĐMC đơn thuần hoặc kết hợp với những bất thường trong tim, đứt đọan ĐMC và các dạng khác nhau của thiểu sản thất trái. Trong những tình huống này, sự thông thương của ÔĐM là “bắt buộc” để bảo đảm cung lượng “hệ thống”.
• Chuyển vị đại động mạch đơn thuần (không kèm TLT): sau sinh, khi không có luồng thông ở tầng nhĩ hoặc ÔĐM, thất phải tống 1 lượng máu kém oxy về phía ĐMC và thất trái tống máu chứa nhiều oxy về ĐMP. Tuần hòan này không thể đảm bảo để duy trì sự sống, do đó bắt buộc phải đảm bảo sự thông thương ở tầng nhĩ và tầng động mạch, có nghĩa chúng ta phải chăm sóc trẻ ở nơi có khoa sơ sinh và khoa tim mạch nhi và nếu có thể là khoa phẫu thuật tim sơ sinh. Gần đây bệnh viện Necker (Paris) đã chứng minh rằng chẩn đóan trứơc sinh của chuyển vị đại động mạch đơn thuần có tiên lượng cải thiện rõ rệt[14].
• Nối liền tĩnh mạch phổi toàn phần cũng là 1 cấp cứu sơ sinh (khi có tắc nghẽn), nhưng chẩn đóan trước sinh rất khó vì cấu trúc trong tim bình thường. Các dấu hiệu gợi ý: thấy được ống thu thập tĩnh mạch ở sau tim, giãn tim phải. Khi thấy các dấu hiệu này, thai phụ cần được gửi đến BS chuyên khoa tim mạch nhi để có chẩn đóan xác định trứớc sinh bằng cách phân tích chính xác hồi lưu tĩnh mạch phổi bằng doppler màu.

Việc chẩn đóan trứơc sinh BTBS cho phép chúng ta lựa chọn nơi phù hợp để người mẹ sanh con:

• Trẻ bị chuyển vị đại động mạch đơn thuần bắt buộc sinh trong bệnh viện có khoa sản, khoa sơ sinh và khoa can thiệp tim mạch nhi, ở nơi mà có thể làm thủ thuật mở rộng VLN (Rashkind) trong khi chờ đợi phẫu thuật.
• Trẻ có bệnh tim khác mà cần cấp cứu sau sanh phải được sanh ở nơi có khoa cấp cứu sơ sinh và sự hiện diện của BS tim mạch nhi. Trong phòng sanh phải có Prostaglandine E1 để giữ ÔĐM thông thương.
• Nếu bệnh tim không cần cấp cứu, chúng ta cần khuyên cho trẻ khám chuyên khoa tim mạch nhi sơ sinh để cho phép lọai trừ những trường hợp cấp cứu, giải thích cho bố mẹ cách theo dõi và phương thức điều trị.
• Vấn đề lọan nhịp thai nhi sẽ được đề cập trong 1 bài khác. Phát hiện nhịp nhanh trên thất cần điều trị trong quá trình mang thai thường là cho người mẹ uống thuốc. Tùy theo tình trạng lâm sàng thai nhi dưới điều trị, chúng ta có thể khuyên bằng những phương thức sanh cụ thể: trong 1 trung tâm “chuyên khoa” mà rối lọan nhịp nguy hiểm, thường là sinh bằng đường dưới, mổ lấy thai khi Bloc nhĩ thất với nhịp thất rất chậm (dưới 45-50l/p).

6. KẾT LUẬN:

Hiện nay chúng ta có thể chẩn đóan những BTBS mà có làm thay đổi có ý nghĩa cấu trúc của tim. Việc chẩn đóan bệnh tim trứớc sinh cần có vai trò hợp tác của các BS ở nhiều chuyên khoa: BS sản khoa, BS nhi khoa và BS tim mạch nhi. Trong đó vai trò BS sản khoa được nhấn mạnh như một tuyến đầu để sàng lọc, BS tim mạch thì xác định nguy cơ cấp cứu sơ sinh, tổ chức lúc sinh và cùng với BS nhi khoa chăm sóc trẻ sau sinh một cách tốt nhất.

Tài liệu tham khảo

1. Mitchelle SC, Korones SB, Berendes HW. Congenital heart disease in 56 109 births. Incidence and natural history. Circulation 1971; 43: 323-332

2. Hoffman JL, Christianson R. Congenital heart disease in a cohort of 19 502 births with long-term follow-up. Am J Cardiol 1978; 42: 641-647

3. Ferencz C, Rubin JD, McCarter RJ et al. Congenital heart disease: prevalence at livebirth. The Baltimore-Washington Infant Study. Am J Epidemiol 1985; 121: 31-36

4. Coumbs CA, Kitzmiller JL. Spontaneous abortion and congenital anomalies in diabetes. Ballières Clin Obstet Gynaecol 1991; 5: 315-331

5. Shields LE, Gan EA, Murphy HF, Sahn DJ, Moore TR. The prognostic values of Hemoglobin A1c in predicting fetal heart disease in diabetic pregnancies. Obstet Gynecol 1993; 81: 954-957

6. Rouse B, Azen C, Koch R et al. Maternal Phenylketonuria Collaboration Study (MPKUCS) offspring: facial anomalies, malformations, and early neurological sequelae. Am J Med Genet 1997; 69: 89-95

7. Cohen LS, Friedman JM, Jefferson JW, Johnson EM, Weiner ML. A re-evaluation of risk of in utero exposure to lithium. JAMA 1994; 271: 146-156

8. Gregg NM. Congenital cataract following german measles in mother. The Ophthamal Soc Aust 1941; 3: 35-36

9. Scott JS, Maddison PJ, Taylor PV, Esscher E, Scott O. Connective-tissue disease, antibodies to ribonucleoprotein, and congenital heart block. N Engl J Med 1983; 309: 209-212

10. Nora JJ. Multifactorial inheritance hypothesis for the etiology of congenital heart disease: the genetic environment interaction. Circulation 1968; 604-617

11. Brenner JI, Berg KA, Schneider DS, Clark EB, Boughman JA. Cardiac malformation in relatives of infants with hypoplastic left-heart syndrome. A J Dis Child 1989; 143: 1492-1494

12. Skoll A, Sharland GK, Allan LD. Ultrasound findings in non-immun hydrops. Ultrasound Obstet & Gynecol 1991; 1: 309-312

13. Allan L. Antenatal diagnosis of heart disease. Heart 2000; 83: 367

14. BonnetD,Coltri A, ButeraG,FermontL, Le Bidois J,KachanerJet al. Detection of transposition of the great arteries in fetuses reduces neonatal morbidity and mortality. Circulation1999;99: 916-918

15. Boudjemline Y, Fermont L, Le Bidois J, Fraisse A, Kachaner J, Villain E et al. Diagnostic prenatal des malformations cono-troncales : résultats dans 337 cas. Arch Mal Coeur Vaiss 2000; 93:583-586

16. Cruz A, Mirlesse V, Le Bidois J, Diallo P, Fermont L, Jaquemard F et al. Prise en charge des cardiopathies congénitales foetales en centre obstétricopédiatrique. Méd Foet Échogr Gynécol 1998; 34: 4-8

17. Fermont L, Batisse A, Piéchaud JF. Échographie foetale. Le dépistage prénatal des cardiopathies congénitales. Encycl Méd Chir Paris: Elsevier SAS, 1988; Radiodiagnostic – Coeur-Poumon, 32-014-A-10, 11p

18. Fermont L, De Geeter B, Aubry MC et al. A close collaboration between obstetricians and cardiologists allows antenatal detection of severe cardiac malformations by 2Decho. Second World Congress of Pediatric Cardiology, New York 1985; [abstract]

19. Fermont L, Kachaner J, Sidi D. Detection of congenital heart diseases: why and how to screen a population. In: Chervenak FA, Isaacson GC, Campbell S, eds. Ultrasound in obstetrics and gynecology. Boston: Little Brown and Co, 1993; 1115-1122

20. Fermont L. Pathologies cardiaques. In: Papiernik E, Cabrol, Pons Ceds. Obstétrique. Paris: Flammarion Médecine-Sciences, 1995; 317-348

21. LeBidois J,FermontL, SidiD,KachanerJ. Diagnostic antenatal des malformations cardiaques :un exemple de collaboration obstétricopédiatrique. Ann Pediatr 1998; 4: 178-180

22. Todros T. Prenatal diagnosis and management of fetal cardiovascular malformations. Curr Opin Obstet Gynecol 2000; 12: 105-109

theo timmachhoc.vn

-----------------------------------
Giảng Đường Y Khoa
http://giangduongykhoa.blogspot.com
http://giangduongykhoa.net

-----------------------------------`

Read more »

Posted in: Nội Khoa - tim mạch

Trang bị khoa hồi sức tim mạch

ThS. Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP.HCM

MỞ ĐẦU
Trong số những người bệnh tim mạch điều trị nội trú, có một số đối tượng cần được theo dõi, chăm sóc rất tích cực tại một khoa hồi sức tim mạch. Các đối tượng này gồm chủ yếu là những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, ngoài ra còn có những người bị các rối loạn nhịp tim nguy hiểm, suy tim nặng mất bù, choáng tim, phù phổi cấp, thuyên tắc mạch phổi diện rộng và những ca thông tim can thiệp có biến chứng. Một số ca bóc tách động mạch chủ cấp và tăng huyết áp nặng cần cấp cứu tối khẩn (hypertensive emergency) cũng cần được chăm sóc tích cực. Nhiều bệnh nhân, nhất là những người lớn tuổi, có nhiều bệnh kèm theo khiến cho việc chăm sóc càng thêm phức tạp.
Hiện nay một số bệnh viện tại thành phố Hồ Chí Minh đã có khoa hồi sức tim mạch riêng biệt. Ở các bệnh viện còn lại, bệnh nhân tim mạch nặng được chăm sóc tại một phòng bệnh nặng riêng của khoa tim mạch hoặc ngay tại khoa hồi sức tổng hợp. Dù là ở đâu thì việc chăm sóc bệnh nhân tim mạch nặng cũng đòi hỏi công tác tổ chức, huấn luyện nhân sự và trang thiết bị thích hợp. Trừ ở các bệnh viện tư, việc mua sắm trang thiết bị y khoa phụ thuộc vào ngân sách hạn hẹp của ngành y tế, do đó việc sắp xếp thứ tự ưu tiên khi trang bị một khoa là rất cần thiết. Trong bài viết này, dựa vào kinh nghiệm cá nhân và phân tích y văn, tác giả nêu một số ý kiến về vấn đề trang bị cho một khoa hồi sức  tim mạch.

TRANG BỊ KHÔNG THỂ THIẾU
Hiện nay có một thực trạng là một số khoa được gọi là hồi sức cấp cứu nhưng chỉ được trang bị vẻn vẹn vài máy monitor điện tim và bình oxy. Trang bị như vậy thì không thể đòi hỏi chất lượng điều trị cao.
Năm 2005 nhóm chuyên gia về chăm sóc tim cấp (Working Group on Acute Cardiac Care) thuộc Hội Tim mạch Châu Âu đã biên soạn khuyến cáo về cấu trúc, tổ chức và hoạt động của các đơn vị chăm sóc tích cực tim mạch, trong đó có đề cập đến vấn đề trang bị 1. Bảng 1 tóm tắt các yêu cầu về trang bị cho một đơn vị chăm sóc tích cực tim mạch theo khuyến cáo này. Điều kiện Việt Nam đương nhiên không thể so sánh với điều kiện của Châu Âu, dù vậy khuyến cáo này rất hữu ích để chúng ta tham khảo.
Về giường bệnh, chúng ta không cần những chiếc giường tối tân dùng điện và điều khiển bằng dàn nút bấm (đã từng được trang bị ở một số nơi trong thành phố). Giường trong khoa hồi sức chỉ cần đáp ứng các yêu cầu sau: có bánh xe để đẩy đi được (bánh xe có thể gài cố định), có thể nâng đầu và chân bệnh nhân lên và phần đầu giường trống để tiện cho việc thực hiện các thủ thuật đặt nội khí quản và chích tĩnh mạch cảnh trong.
Các trang bị không thể thiếu đối với một khoa hồi sức tim mạch gồm: máy monitor ở giường bệnh, bơm tiêm điện, máy sốc điện ngoài lồng ngực và máy tạo nhịp tạm thời.
Mỗi đầu giường nên có một máy monitor. Đa số máy monitor hiện nay có nhiều kênh ECG và thường có thêm các bộ phận đo huyết áp không xâm nhập và đo độ bão hòa oxy qua da (SpO2). Nếu máy monitor không có bộ phận đo độ bão hòa oxy qua da thì nên trang bị thêm máy đo độ bão hòa oxy qua da riêng (tối thiểu 2 máy cho một khoa 10 giường).
Bơm tiêm điện và máy chỉnh lưu lượng dịch truyền là những trang bị rất quan trọng nhưng thường không được chú trọng đúng mức. Thực tế cho thấy những bệnh nhân nặng thường cần rất nhiều bơm tiêm điện (để truyền 2-3 thuốc vận mạch, các thuốc chống huyết khối như heparin, thuốc tiêu sợi huyết và thuốc đối kháng GP IIb/IIIa, insulin, kháng sinh, thuốc an thần …), do đó khuyến cáo của Hội tim mạch Châu Âu (4-6 bơm tiêm điện cho mỗi giường) là hoàn toàn có cơ sở. Nếu không có đủ số này thì tối thiểu cũng nên có một bơm tiêm điện cho mỗi đầu giường cộng thêm 6 cái trong cơ số khoa (để bảo đảm cho 2 bệnh nhân nặng cùng một lúc). Mỗi giường hồi sức nên có một máy chỉnh lưu lượng dịch truyền.
Máy sốc điện ngoài lồng ngực ít khi được dùng đến nhưng có tầm quan trọng sống còn đối với bệnh nhân tim mạch. Điều kiện của chúng ta khó bảo đảm một máy cho mỗi 3 giường như khuyến cáo của Châu Âu, tuy nhiên phải có ít nhất một máy riêng cho khoa hồi sức tim mạch (hoặc phòng bệnh nặng của khoa tim mạch). Máy sốc điện ngoài lồng ngực phải luôn ở trạng thái sẵn sàng hoạt động và được bảo dưỡng định kỳ. Hiện nay nhiều máy sốc điện ngoài lồng ngực có thêm bộ phận tạo nhịp tim tạm thời qua da (có thể đi kèm theo máy hoặc không, tùy lựa chọn của người mua). Nếu mua máy mới thì nên mua kèm bộ phận này.
Máy tạo nhịp tim tạm thời cùng với bộ điện cực đường tĩnh mạch (điện cực đường tĩnh mạch và dụng cụ luồn – introducer) là những trang bị thiết yếu. Nên có tối thiểu 2 máy cho một khoa 10 giường (lý tưởng là một máy VVI và một máy DDD, nếu không thì 2 máy VVI cũng được).
Siêu âm tim là một thành phần không thể thiếu trong đánh giá suy tim cấp và đợt mất bù của suy tim mạn. Siêu âm tim cung cấp các thông tin về chức năng (tâm thu lẫn tâm trương) của thất trái và thất phải, vận động từng vùng của thất trái, hoạt động của các van tim (van nguyên gốc lẫn van nhân tạo), các biến chứng của nhồi máu cơ tim cấp (hở van 2 lá cấp, thủng vách liên thất) và bệnh lý màng ngoài tim 2,3. Nếu khoa hồi sức tim mạch không có một máy siêu âm tim riêng thì có thể dùng chung với trại bệnh hoặc phòng chẩn đoán chức năng. Nhất thiết phải có đầu dò thực quản vì nhiều bệnh nhân thở máy không thể khảo sát bằng siêu âm tim qua thành ngực.
Cho đến nay lợi tích của việc kiểm soát chặt chẽ đường huyết đối với bệnh nhân nặng trong khoa hồi sức đã được chứng minh bởi nhiều nghiên cứu 4,5. Để kiểm soát chặt chẽ đường huyết cần đo đường huyết rất thường xuyên. Dụng cụ đo đường huyết bằng que thử cho kết quả nhanh và cũng rẻ tiền, do đó trong khoa phải có một bộ dụng cụ này.
Riêng về máy giúp thở, theo kinh nghiệm của tác giả bài viết, nên cân nhắc kỹ việc trang bị máy (và chăm sóc bệnh nhân thở máy) tại khoa hồi sức tim mạch. Việc chăm sóc bệnh nhân thở máy đòi hỏi cả đội ngũ bác sĩ lẫn điều dưỡng phải được huấn luyện tốt, có khả năng nhận biết và giải quyết mọi vấn đề và biến chứng liên quan với thông khí cơ học. Nếu nhân sự khoa hồi sức tim mạch chưa quen chăm sóc bệnh nhân thở máy thì nên chuyển những bệnh nhân cần thở máy sang khoa hồi sức tổng hợp. Trong trường hợp này khoa hồi sức tim mạch chỉ trang bị phương tiện hỗ trợ hô hấp không xâm nhập (không cần đặt nội khí quản), ví dụ hệ thống tạo áp lực dương liên tục trong đường thở (continuous positive airway pressure – CPAP) dùng với mặt nạ.

Bảng 1: Trang bị cho một đơn vị chăm sóc tích cực tim mạch theo khuyến cáo của Hội Tim mạch Châu Âu 2005 ¹.

TRANG BỊ	YÊU CẦU
Máy monitor ở giường bệnh	Mỗi máy monitor phải có ≥ 2 kênh ECG, kênh đo áp lực xâm nhập, bộ phận đo huyết áp không xâm nhập và bộ phận đo độ bão hòa oxy qua da (SpO2). 50% số máy nên có 5 kênh ECG, 2 kênh khảo sát huyết động xâm nhập, bộ phận đo ETCO2 và thân nhiệt.
Máy monitor trung tâm	Trên màn hình cần có ít nhất 1 chuyển đạo ECG và các thông tin chính về huyết động và hô hấp của mỗi bệnh nhân.
Giường bệnh	Có thể nâng và hạ đầu và chân bệnh nhân. Ở mỗi giường có hệ thống oxy, khí nén và chân không. Có giường riêng cho bệnh nhân cần cách ly (ví dụ nhiễm vi khuẩn đa kháng, HIV, lao ...). Có thể chụp X-quang tại giường cho bệnh nhân.
Bơm tiêm điện	4-6 cái cho mỗi giường bệnh.
Máy giúp thở	1 máy mỗi 2 giường (tính cả hệ thống CPAP dùng với mặt nạ).
Bóng bơm đối xung trong động mạch chủ	1 máy cho mỗi 3 giường (6 giường đầu tiên).
Máy thận nhân tạo /lọc máu	Nên có. Nếu khoa thận có thể cung cấp thì tiết kiệm được chi phí.
Máy phá rung	1 máy mỗi 3 giường.
Máy tạo nhịp qua da	1-2 máy mỗi 6-8 giường.
Máy tạo nhịp tạm thời (điện cực đường tĩnh mạch)	3-4 máy VVI và 1 máy DDD mỗi 6-8 giường.
Máy siêu âm tim di động	Có đầu dò thực quản.
Máy đo đông máu (ACT)	Có 1 máy trong khoa.
Dụng cụ đo các chỉ điểm hoại tử cơ tim	Nên có (nếu phòng xét nghiệm trung tâm có thể cung cấp kết quả trong vòng <>
Dụng cụ đo đường huyết	Có 1 bộ trong khoa.
Máy đo khí máu động mạch và điện giải	Nên có (nếu phòng xét nghiệm trung tâm có thể cung cấp kết quả trong vòng 10 phút thì không cần).

TRANG BỊ NÊN CÓ
Ưu tiên 1 khi trang bị khoa hồi sức tim mạch đã được đề cập ở phần trên. Khi đã có đầy đủ các máy móc thiết bị đã kể trên thì nên tính đến việc trang bị thêm các phương tiện sau (xếp theo thứ tự ưu tiên giảm dần): bộ theo dõi huyết áp xâm nhập, bóng bơm đối xung trong động mạch chủ và ca-tê-te Swan-Ganz.
Bộ theo dõi huyết áp xâm nhập (hay còn gọi theo dõi huyết áp trực tiếp trong động mạch) gồm một ca-tê-te luồn vào trong động mạch (động mạch quay hoặc động mạch đùi) của bệnh nhân, hệ thống dây chứa đầy nước muối sinh lý pha heparin, bộ phận biến năng (transducer), hệ thống xả tự động (để ngừa nghẹt ca-tê-te) và dây cáp nối vào máy monitor. Hình 1 cho thấy ca-tê-te đặt vào trong động mạch quay (ở cổ tay bệnh nhân) và được nối với hệ thống dây. Trừ dây cáp nối máy monitor, tất cả những thành phần còn lại đều dùng một lần. Monitor dùng với bộ theo dõi huyết áp xâm nhập phải có cấu hình thích hợp (tức là có kênh tương ứng).
Đo huyết áp trực tiếp trong động mạch cho kết quả rất chính xác, kể cả khi huyết áp bệnh nhân rất thấp. Với hệ thống này, có thể lấy máu động mạch của bệnh nhân một cách rất dễ dàng để kiểm tra khí máu động mạch định kỳ. Kết quả đo huyết áp được thể hiện liên tục trên màn hình monitor, gồm huyết áp tâm thu, tâm trương và trung bình. Huyết áp trung bình là thông số quan trọng nhất vì phản ánh áp lực tưới máu trung bình trong một chu kỳ tim. Khi chăm sóc bệnh nhân choáng, việc duy trì huyết áp trung bình trên 65 mm Hg là một ưu tiên hàng đầu 6. Theo dõi huyết áp xâm nhập được chỉ định cho bệnh nhân choáng, tiền choáng, huyết động không ổn định 6,7. Một số bệnh nhân tăng huyết áp nặng cần cấp cứu tối khẩn, phải dùng thuốc hạ huyết áp truyền tĩnh mạch cũng hưởng lợi từ phương pháp theo dõi này 8.
Ở thành phố Hồ Chí Minh hiện nay phương pháp theo dõi huyết áp này chỉ được dùng chủ yếu ở các đơn vị mổ tim hở chứ chưa phổ biến trong các khoa hồi sức khác, nhất là hồi sức nội khoa. Chúng tôi cho rằng khoa hồi sức tim mạch (và cả khoa hồi sức tổng hợp) của tất cả các bệnh viện loại 1 và bệnh  viện tuyến tỉnh cần được trang bị phương tiện này.

Hình 1: Ca-tê-te đặt vào trong động mạch quay ở cổ tay bệnh nhân, dùng để theo dõi huyết áp trực tiếp trong động mạch.

Ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp biến chứng choáng tim, bóng bơm đối xung trong động mạch chủ được dùng để hỗ trợ huyết động trong khi chờ và sau khi can thiệp mạch vành qua da hoặc mổ bắc cầu nối động mạch vành 9. Những bệnh viện có tiếp nhận bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp và thực hiện can thiệp mạch vành qua da cấp cứu cần được trang bị bóng bơm đối xung trong động mạch chủ (nếu không đủ điều kiện trang bị một máy cho mỗi 3 giường như theo hướng dẫn của Hội Tim mạch Châu Âu thì cũng nên có ít nhất một máy chung cho khoa hồi sức tim mạch và khoa tim mạch can thiệp).
Trang bị ưu tiên hàng cuối cùng là ca-tê-te Swan-Ganz (hay còn gọi ca-tê-te động mạch phổi – pulmonary artery catheter). Ca-tê-te Swan-Ganz cung cấp những thông số huyết động chính: áp lực đổ đầy (áp lực động mạch phổi bít, áp lực tĩnh mạch trung tâm), áp lực động mạch phổi, cung lượng tim, chỉ số tim, độ bão hòa oxy máu tĩnh mạch trộn, sức cản mạch hệ thống và sức cản mạch phổi. Muốn dùng ca-tê-te Swan-Ganz phải có một monitor có cấu hình thích hợp (có kênh tương ứng). Có một thời trước đây ca-tê-te Swan-Ganz được xem là phương tiện bắt buộc phải có khi chăm sóc bệnh nhân choáng hoặc phù phổi cấp. Tuy nhiên hiện nay siêu âm tim đã thay thế vai trò của ca-tê-te Swan-Ganz. Năm 1996 Connors và cộng sự công bố một thông tin gây chấn động đối với giới hồi sức cấp cứu: Nghiên cứu của các tác giả này trên 2016 bệnh nhân nằm hồi sức cho thấy những người được theo dõi huyết động bằng ca-tê-te Swan-Ganz có tử vong trong 30 ngày cao hơn có ý nghĩa so với những người không dùng ca-tê-te này 10. Gần đây có 2 thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên có qui mô lớn đánh giá lợi ích của ca-tê-te Swan-Ganz là ESCAPE (thực hiện trên 433 người suy tim nặng phải nhập viện) và PAC-Man (thực hiện trên 1014 bệnh nhân nằm hồi sức) 11, 12. Cả 2 thử nghiệm lâm sàng này đều cho thấy theo dõi huyết động bằng ca-tê-te Swan-Ganz không giảm tử vong và biến chứng và cũng không rút ngắn thời gian nằm hồi sức và nằm viện của bệnh nhân.
2 tác giả Wiener và Welch khảo sát sự thay đổi về tần suất thực hiện các thủ thuật hồi sức tại các bệnh viện ở Hoa Kỳ từ 1993 đến 2004. Kết quả khảo sát cho thấy tần suất đặt nội khí quản có khuynh hướng tăng theo thời gian, tần suất đặt ca-tê-te trong động mạch để theo dõi huyết áp xâm nhập có lúc giảm nhưng sau đó tăng lại, còn tần suất đặt ca-tê-te Swan-Ganz giảm dần theo thời gian (hình 2) 13.
Hiện nay chỉ định đặt ca-tê-te Swan-Ganz được giới hạn ở những trường hợp choáng có dạng huyết động phức tạp, những trường hợp không phân biệt được giữa phù phổi cấp do tim hay không do tim và để phục vụ cho nghiên cứu 2,14.

Theo ý kiến riêng của người viết bài, việc trang bị ca-tê-te Swan-Ganz chỉ nên xem xét đối với các trung tâm chuyên khoa và viện-trường nhằm phục vụ cho giảng dạy và nghiên cứu khoa học.

Hình 2: Tỉ lệ đặt nội khí quản (đường biểu diễn trên cùng), đặt ca-tê-te trong động mạch để theo dõi huyết áp xâm nhập (đường biểu diễn giữa) và đặt ca-tê-te Swan-Ganz (đường biểu diễn dưới cùng) tại các bệnh viện ở Hoa Kỳ (năm 1993 được lấy làm mốc để so sánh) ¹³.

KẾT LUẬN
Mua sắm máy móc y khoa là nhu cầu thường xuyên của các bệnh viện. Một số máy móc tuy đắt tiền nhưng sau khi được đưa vào sử dụng cho phép lấy lại vốn nhanh chóng và sau đó thu lãi. Các máy móc trang bị cho khoa hồi sức không thuộc dạng này. Tuy nhiên không phải vì vậy mà chúng ta chỉ chú trọng đến các loại máy “đẻ ra tiền” và bỏ quên máy móc hồi sức mà cần có sự cân đối trong mua sắm. Trang bị tốt cho khoa hồi sức tim mạch là điều kiện thiết yếu để nâng cao chất lượng điều trị. Điều này một mặt thể hiện y đức, mặt khác góp phần nâng cao uy tín của bệnh viện qua việc cứu chữa được những ca bệnh khó. Trách nhiệm của người thầy thuốc công tác tại các khoa, đơn vị hồi sức tim mạch là góp tiếng nói tham mưu cho lãnh đạo bệnh viện về trang thiết bị cần có trong khoa và thứ tự ưu tiên trong mua sắm các trang thiết bị này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1) Hasin Y, Danchin N, Filippatos GS, et al, on behalf of the Working Group on Acute Cardiac Care of the European Society of Cardiology. Recommendations for the structure, organization, and operation of intensive cardiac care units. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehi202.
2) Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008;29:2388-2442.
3) Beaulieu Y. Bedside echocardiography in the assessment of the critically ill. Crit Care Med 2007;35(suppl5):S235-S249.
4) Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001;345:1359-1367.
5) Pittas AG, Siegel RD, Lau J. Insulin therapy for critically ill hospitalized patients : a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2004;164:2005-2011.
6) Pinsky MR. Hemodynamic evaluation and monitoring in the ICU. Chest 2007;132:2020-2029.
7) Winters ME, McCurdy MT, Zilberstein J. Monitoring the critically ill emergency department patient. Emerg Med Clin North Am. 2008;26:741-757.
8) Marik PE, Varon J. Hypertensive crises: Challenges and management. Chest 2007;131:1949-1962.
9) Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to revise the 1999 guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction). www.acc.org
10) Connors AF Jr, Speroff T, Dawson NV, et al. The effectiveness of right heart catheterization in the initial care of critically ill patients. SUPPORT Investigators. JAMA 1996;276:889-897.
11) Binanay C, Califf RM, Hasselblad V, et al. Evaluation study of congestive heart failure and pulmonary artery catheterization effectiveness: the ESCAPE trial. JAMA 2005;294:1625-1633.
12) Harvey S, Harrison DA, Singer M et al. Assessment of the clinical effectiveness of pulmonary artery catheters in management of patients in intensive care (PAC-Man): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:472-477.
13) Wiener RS, Welch HG. Trends in the use of the pulmonary artery catheter in the United States, 1993-2004. JAMA 2007;298:423-429.
Chatterjee K. The Swan-Ganz catheters: past, present, and future: a viewpoint. Circulation 2009;119:147-152.

theo timmachhoc.vn
-----------------------------------
Giảng Đường Y Khoa
http://giangduongykhoa.blogspot.com
http://giangduongykhoa.net

-----------------------------------

Read more »

Posted in: Nội Khoa - tim mạch

Tìm hiểu tác động của thuốc ức chế men chuyển trên chuỗi bệnh lý tim mạch: Từ dữ kiện lâm sàng đến cơ chế

ThS. Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP.HCM

CHUỖI BỆNH LÝ TIM MẠCH VÀ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
Cách đây gần 18 năm, trong một bài đăng trên báo “American Heart Journal”, hai tác giả Dzau và Braunwald lần đầu tiên đề cập đến một khái niệm là “chuỗi bệnh lý tim mạch” (the cardiovascular continuum) ¹. Theo các tác giả này, khởi đầu của chuỗi bệnh lý tim mạch chính là các yếu tố nguy cơ như rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc và béo phì. Các yếu tố nguy cơ này nếu không được kiểm soát tốt sẽ dẫn đến xơ vữa động mạch và phì đại thất trái mà hậu quả của các tình trạng này chính là bệnh mạch vành. Bệnh mạch vành có biến chứng nguy hiểm là huyết khối tắc mạch vành gây nhồi máu cơ tim cấp. Nếu không được điều trị đúng, những người bệnh nhồi máu cơ tim không chết trong giai đoạn cấp do suy bơm nặng hoặc rối loạn nhịp thất sẽ bị tái định dạng, dãn thất trái và chết do suy tim tiến triển. Từ các mối liên hệ nhân quả này, các tình trạng bệnh lý nêu trên được xâu lại với nhau thành một chuỗi bệnh lý tim mạch (hình 1). Dzau và Braunwald cho rằng can thiệp vào bất cứ một khâu nào trong chuỗi bệnh lý tim mạch cũng ngăn sự tiến triển của chuỗi và góp phần vào việc bảo vệ tim mạch ¹.

Hình 1: Chuỗi bệnh lý tim mạch theo Dzau và Braunwald ¹.

Ở thời điểm năm 2009 này nhìn lại chúng ta thấy lý thuyết về chuỗi bệnh lý tim mạch vẫn giữ nguyên giá trị của nó. Nhiều nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh trên động vật thí nghiệm cộng với hàng loạt nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh chuỗi bệnh lý tim mạch thực sự tồn tại và không chỉ đúng đối với hệ động mạch vành mà còn có thể áp dụng cho các hệ động mạch khác như mạch não và động mạch ngoại vi ^2,3. Hơn nữa, kết quả của nhiều thử nghiệm lâm sàng có qui mô lớn đã cho thấy can thiệp bằng thuốc vào các khâu khác nhau của chuỗi bệnh lý tim mạch giúp ngăn sự tiến triển của chuỗi.
Trong số các thuốc được nghiên cứu, nhóm thuốc ức chế men chuyển chiếm một vị trí rất đặc biệt. Lợi ích của nhóm thuốc này đã được chứng minh đối với hầu như tất cả các khâu của chuỗi bệnh lý tim mạch, từ khâu sớm nhất là kiểm soát các yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp và đái tháo đường, cho đến các khâu sau cùng như chống tái định dạng sau nhồi máu cơ tim và điều trị suy tim. Bảng 1 tóm tắt số liệu của các thử nghiệm lâm sàng lớn đánh giá hiệu quả bảo vệ tim mạch của thuốc ức chế men chuyển 4-14. Điểm đáng lưu ý là hiệu quả bảo vệ của thuốc ức chế men chuyển được thể hiện không chỉ trong bệnh mạch vành mà cả trong bệnh mạch máu não (nghiên cứu PROGRESS với perindopril – bảng 1).

Bảng 1: Các thử nghiệm lâm sàng lớn với thuốc ức chế men chuyển ^4-14.

Tên (năm công bố)	Số lượng và đặc điểm bệnh nhân	Thuốc nghiên cứu	Kết quả chính
UKPDS (1998)	1.148 BN ĐTĐ týp 2 tăng HA	Captopril (hoặc atenolol)	¯ 32% tử vong liên quan ĐTĐ, ¯ 37% biến chứng vi mạch
ASCOT (2005)	19.257 BN tăng HA có ≥ 3 yếu tố nguy cơ khác	Perindopril + amlodipine	¯ 11% tử vong, ¯ 16% biến cố và thủ thuật tim mạch
ADVANCE (2007)	11.140 BN ĐTĐ týp 2 (69% có tăng HA đang điều trị)	Perindopril + indapamide	¯ 14% tử vong, ¯ 9% biến chứng mạch máu lớn và vi mạch
HOPE (2000)	9.297 BN có bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại vi hoặc ĐTĐ kèm ≥ 1   yếu tố nguy cơ	Ramipril	¯ 16% tử vong, ¯ 22% NMCT, đột quị hoặc chết do nguyên nhân tim mạch
EUROPA (2003)	13.655 BN bệnh mạch vành ổn định không có suy tim	Perindopril	¯ 20% chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT hoặc ngưng tim
GISSI-3 (1994)	19.394 BN NMCT cấp	Lisinopril	¯ 12% tử vong
ISIS-4 (1995)	58.050 BN NMCT cấp	Captopril	¯ 7% tử vong
SAVE (1992)	2.231 BN sau NMCT, PSTM ≤ 40%	Captopril	¯ 19% tử vong
AIRE (1993)	2.006 BN suy tim sau NMCT	Ramipril	¯ 27% tử vong
TRACE (1995)	1.749 BN sau NMCT, PSTM ≤ 35%	Trandolapril	¯ 22% tử vong
PREAMI (2006)	1.252 BN sau NMCT, tuổi ≥ 65, PSTM ≥ 40%	Perindopril	¯ 38% chết, nhập viện vì suy tim hoặc tái định dạng thất trái
CONSENSUS (1987)	253 BN suy tim nặng (NYHA IV)	Enalapril	¯ 40% tử vong sau 6 tháng, ¯ 31% tử vong sau 1 năm
SOLVD (1991)	2.369 BN suy tim, PSTM ≤ 35%	Enalapril	¯ 18% tử vong
PEP-CHF (2006)	850 BN suy tim tâm trương, > 70 tuổi	Perindopril	¯ 31% chết hoặc nhập viện vì suy tim
PROGRESS (2001)	6.105 BN có tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua	Perindopril ± indapamide	¯ 28% đột quị

Ghi chú: BN = bệnh nhân; ĐTĐ = đái tháo đường; HA = huyết áp; NMCT = nhồi máu cơ tim; PSTM = phân suất tống máu.

THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN BẢO VỆ TIM MẠCH ĐƠN THUẦN QUA TÁC DỤNG HẠ HUYẾT ÁP ?
Câu hỏi được một số nhà nghiên cứu đặt ra là: Thuốc ức chế men chuyển có hiệu quả bảo vệ tim mạch đơn thuần là do tác dụng hạ huyết áp hay qua một cơ chế nào khác độc lập với tác dụng hạ huyết áp ? Lời giải đáp cho câu hỏi này có thể tìm thấy qua việc phân tích kết quả của một số thử nghiệm lâm sàng được công bố gần đây.
HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) là một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên 9.297 người bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, trong đó 80% có bệnh mạch vành 7. Như đã trình bày trên bảng 1, kết quả HOPE cho thấy điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển ramipril giảm 16% (p = 0,005) tử vong do mọi nguyên nhân và giảm 22% (p < 0,001) các biến cố nhồi máu cơ tim, đột quị hoặc chết do nguyên nhân tim mạch. Sự khác biệt về mức huyết áp giữa 2 nhóm ramipril và placebo rất nhỏ: Sau 2 năm huyết áp của nhóm ramipril thấp hơn so với nhóm placebo 3/2 mm Hg và vào cuối nghiên cứu mức khác biệt này là 3/1 mm Hg. EUROPA (EURopean trial On Reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) là một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên 13.655 người bệnh mạch vành ổn định không có suy tim 8. Kết quả EUROPA cho thấy điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển perindopril giảm 20% (p = 0,0003) các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc ngưng tim được cứu sống. Nếu dùng tiêu chí đánh giá của HOPE (phối hợp các biến cố nhồi máu cơ tim, đột quị hoặc chết do nguyên nhân tim mạch) thì mức giảm bởi điều trị bằng perindopril là 17% (p < 0,001). Mức chênh lệch huyết áp trung bình giữa 2 nhóm perindopril và placebo trong suốt quá trình theo dõi là 5/2 mm Hg.
ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) là một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên 7.665 người bệnh mạch vành ổn định không có suy tim (tương tự như bệnh nhân tham gia HOPE và EUROPA) 15. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng thuốc chẹn canxi nifedipine dạng GITS 60 mg/ngày hoặc placebo. Trong nghiên cứu này mức chênh lệch huyết áp trung bình giữa 2 nhóm nifedipine GITS và placebo là 6,5/3 mm Hg, cao hơn so với mức chênh lệch huyết áp được ghi nhận trong HOPE và EUROPA. Sau thời gian theo dõi trung bình 4,9 năm, các tác giả nhận thấy tần suất các biến cố tim mạch nặng (chết, nhồi máu cơ tim cấp, đau thắt ngực kháng trị, suy tim mới mắc, đột quị, tái tưới máu ngoại vi) của 2 nhóm nifedipine GITS và placebo tương đương nhau. Điều trị bằng nifedipine GITS cũng không có ảnh hưởng trên tử vong do nguyên nhân tim mạch lẫn tử vong do mọi nguyên nhân.
Như vậy, nếu so sánh kết quả của 3 nghiên cứu HOPE, EUROPA và ACTION, ta có thể rút ra kết luận là hiệu quả bảo vệ của thuốc ức chế men chuyển đối với người bệnh mạch vành ổn định không chỉ đơn thuần là do tác dụng hạ huyết áp.
Phân tích kết quả của nghiên cứu ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) cũng cho phép rút ra thông tin quan trọng về hiệu quả bảo vệ tim mạch của thuốc ức chế men chuyển perindopril. ASCOT là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên so sánh hiệu quả giảm tử vong và biến chứng tim mạch của 2 chế độ điều trị, amlodipine phối hợp perindopril và atenolol phối hợp bendroflumethiazide, trên 19.257 bệnh nhân tăng huyết áp có kèm theo ít nhất 3 yếu tố nguy cơ tim mạch khác 5. Ở nhóm amlodipine-perindopril bệnh nhân được khởi trị bằng amlodipine và sau đó  phối hợp thêm perindopril để hạ huyết áp xuống dưới mức 140/90 mm Hg (< 130/80 mm Hg đối với bệnh nhân đái tháo đường). Trong suốt quá trình theo dõi huyết áp của nhóm amlodipine-perindopril thấp hơn không nhiều so với nhóm atenolol-thiazide (2,7/1,9 mm Hg). Tuy nhiên phối hợp amlodipine-perindopril có hiệu quả vượt trội so với so với phối hợp atenolol-thiazide: giảm 11% (p = 0,025) tử vong do mọi nguyên nhân, 24% (p = 0,001) tử vong do nguyên nhân tim mạch và 16% (p < 0,0001) tổng các biến cố và thủ thuật tim mạch. Điều đáng lưu ý là trong 2 năm đầu tử vong do mọi nguyên nhân của nhóm amlodipine-perindopril cao hơn so với nhóm atenolol-thiazide và kể từ thời điểm 2 năm tử vong của nhóm amlodipine-perindopril mới giảm xuống thấp hơn. Điều này được thể hiện rõ qua 2 đường Kaplan-Meier biểu diễn tử vong dồn của 2 nhóm: 2 đường này cắt nhau ở thời điểm 2 năm và kể từ đó đường biểu diễn của nhóm amlodipine-perindopril nằm dưới và ngày càng tách khỏi đường biểu diễn của nhóm atenolol-thiazide (hình 2). Mức chênh lệch huyết áp giữa 2 nhóm trong 2 năm đầu và sau đó không khác nhau, do đó không thể giải thích hiện tượng này bằng sự chênh lệch huyết áp. Điểm mấu chốt trong ASCOT là vào thời điểm 2 năm đa số bệnh nhân nhóm amlodipine-perindopril đã được dùng perindopril trong ít nhất 1 năm. Kết quả này (phối hợp thêm perindopril đủ thời gian giúp mang lại hiệu quả cao hơn so với amlodipine đơn trị ban đầu) chứng tỏ tầm quan trọng của thuốc ức chế men chuyển perindopril trong ngăn ngừa tử vong-tật bệnh ở bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao và cũng cho thấy perindopril có hiệu quả bảo vệ tim mạch độc lập với tác dụng hạ huyết áp.

Hình 2: Tử vong dồn của 2 nhóm amlodipine-perindopril và atenolol-thiazide trong nghiên cứu ASCOT. Ở thời điểm 2 năm 2 đường biểu diễn cắt nhau.

CƠ CHẾ BẢO VỆ TIM MẠCH CỦA THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN: TÁC ĐỘNG TRÊN QUÁ TRÌNH CHẾT TẾ BÀO THEO CHƯƠNG TRÌNH
Lớp nội mô lót bên trong các mạch máu gồm 1-6 x 1013 tế bào, tuy chỉ nặng khoảng 1 kg nhưng có vai trò cực kỳ quan trọng trong kiểm soát trương lực mạch máu, tính thấm thành mạch, lưu lượng máu, đông máu, tiêu huyết khối, sửa chữa và tăng trưởng mô 16. Rối loạn chức năng nội mô chính là khâu khởi đầu của quá trình sinh xơ vữa động mạch. Ở lớp nội mô có quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) xảy ra một cách thường xuyên, các tế bào chết được thay thế bởi những tế bào mới. Bình thường chết tế bào theo chương trình diễn ra ở mức thấp. Nếu chết tế bào theo chương trình tăng quá mức (so với quá trình tái tạo tế bào mới) sự toàn vẹn của lớp nội mô sẽ bị ảnh hưởng, tạo thuận lợi cho quá trình sinh xơ vữa động mạch cũng như các biến chứng của nó ^16,17.
Nghiên cứu PERTINENT (Perindopril, Thrombosis, Inflammation, Endothelial Dysfunction and Neurohormonal Activation Trial), một nhánh của nghiên cứu EUROPA, cung cấp thông tin rất thú vị về cơ chế tác dụng của perindopril 18. Các nhà nghiên cứu nuôi cấy tế bào nội mô lấy từ tĩnh mạch rốn của người, sau đó cho tế bào nội mô tiếp xúc trong 72 giờ với huyết thanh của 87 bệnh nhân tham gia EUROPA (43 người nhóm perindopril và 44 người nhóm placebo) và 45 người chứng khỏe mạnh ghép cặp theo tuổi với các bệnh nhân. Các thông số được đánh giá sau 72 giờ tiếp xúc gồm: (1) mức độ chết tế bào theo chương trình của các tế bào nội mô, (2) hoạt tính của enzym ecNOS (endothelial constitutive nitric oxide synthase) trong các tế bào nội mô (ecNOS là enzym tổng hợp NO). Bằng thí nghiệm này, các nhà nghiên cứu muốn mô phỏng ảnh hưởng của máu lưu thông trên quá trình chết tế bào theo chương trình và chức năng nội mô mạch máu. Qui trình này được thực hiện 2 lần, lần đầu lúc bệnh nhân mới được tuyển vào EUROPA và lần thứ 2 là sau 1 năm. Kết quả PERTINENT cho thấy ở lần 1 tế bào nội mô ủ với huyết thanh bệnh nhân tham gia EUROPA có tỉ lệ chết theo chương trình cao hơn và hoạt tính ecNOS thấp hơn so với tế bào nội mô ủ với huyết thanh người chứng khỏe mạnh. Ở lần 2 (sau 1 năm) tế bào nội mô ủ với huyết thanh bệnh nhân nhóm perindopril có tỉ lệ chết theo chương trình cũng như hoạt tính ecNOS được cải thiện đáng kể so với tế bào nội mô ủ với huyết thanh bệnh nhân nhóm placebo (bảng 2). Có thể nói nghiên cứu PERTINENT đã cung cấp chứng cứ hết sức thuyết phục về tác dụng cải thiện chức năng nội mô của perindopril. Nhiều nhà nghiên cứu cho rằng tác dụng này góp phần quan trọng vào hiệu quả bảo vệ tim mạch của thuốc ^19,20.

Bảng 2: Chết theo chương trình và hoạt tính ecNOS (µmol/phút/mg) của tế bào nội mô – Nghiên cứu PERTINENT ¹⁸.

	Người chứng	P*	Bệnh nhân tham gia EUROPA
			Ban đầu		Sau 1 năm
			Placebo	Perindopril	Placebo	Perindopril	P †
Chết tế bào theo chương trình (%)	1,3	<>	7,8	6,8	7,0	4,7	<>
Hoạt tính ecNOS	3,5	<>	2,5	2,4	2,9	3,3	<>

* So sánh giữa người chứng với bệnh nhân tham gia EUROPA lúc ban đầu.
† So sánh giữa placebo với perindopril.

CÓ PHẢI TẤT CẢ CÁC THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN CÓ HIỆU QUẢ BẢO VỆ TIM MẠCH NHƯ NHAU ?
Cho đến nay có 4 nghiên cứu đánh giá hiệu quả bảo vệ tim mạch của thuốc ức chế men chuyển đối với người bệnh mạch vành ổn định là HOPE, EUROPA, QUIET (QUinapril Ischemic Event Trial) và PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme inhibition).
QUIET là một thử nghiệm lâm sàng trên 1.750 người bệnh mạch vành ổn định không có rối loạn chức năng thất trái và đã được can thiệp mạch vành qua da trong 72 giờ trước, một nửa được phân cho dùng thuốc ức chế men chuyển quinapril và một nửa được phân cho dùng placebo, theo dõi trung bình 27 tháng 21. Kết quả QUIET cho thấy điều trị bằng quinapril không giảm nguy cơ bị các biến cố thiếu máu cục bộ nặng (chết do nguyên nhân tim, ngưng tim được cứu sống, nhồi máu cơ tim không chết, mổ bắc cầu mạch vành, nong động mạch vành qua da hoặc nhập viện vì đau thắt ngực) so với placebo. PEACE là một thử nghiệm lâm sàng trên 8.290 người bệnh mạch vành ổn định không có rối loạn chức năng thất trái, một nửa được phân cho dùng thuốc ức chế men chuyển trandolapril và một nửa được phân cho dùng placebo 22. Sau thời gian theo dõi trung vị 4,8 năm, tần suất các biến cố tim mạch nặng (chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, tái tưới máu mạch vành) là 21,9% ở nhóm trandolapril và 22,5% ở nhóm placebo (khác biệt không có ý nghĩa thống kê).
Câu hỏi được nhiều nhà nghiên cứu đặt ra là vì sao ở người bệnh mạch vành ổn định, liệu pháp ức chế men chuyển có hiệu quả bảo vệ tim mạch trong 2 nghiên cứu HOPE và EUROPA nhưng lại không có hiệu quả này trong QUIET và PEACE.
Có ý kiến cho rằng sở dĩ liệu pháp ức chế men chuyển tỏ ra không có lợi trong QUIET và PEACE là vì bệnh nhân tham gia 2 nghiên cứu này có nguy cơ nền thấp hơn so với bệnh nhân tham gia HOPE và EUROPA, ở những người có nguy cơ nền thấp như vậy liệu pháp ức chế men chuyển khó mà giảm hơn nữa các biến cố tim mạch nặng 23. Để làm sáng tỏ điều này, các tác giả EUROPA đã thực hiện 2 phân tích theo phân nhóm. Trong phân tích đầu tiên, các tác giả xác định lợi ích của perindopril đối với các phân nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu EUROPA được chia theo mức nguy cơ nền (nguy cơ nền thấp, trung bình và cao). Kết quả phân tích này cho thấy perindopril giảm có ý nghĩa các biến cố tim mạch nặng ở cả 3 phân nhóm có nguy cơ nền thấp, trung bình và cao (bệnh nhân ở phân nhóm nguy cơ nền thấp có đặc điểm giống bệnh nhân tham gia PEACE) 24. Trong phân tích thứ hai, các tác giả xác định lợi ích của perindopril đối với những bệnh nhân tham gia EUROPA đã được tái tưới máu mạch vành trước đó (những người này có đặc điểm giống bệnh nhân tham gia QUIET). Kết quả phân tích này cho thấy ở phân nhóm 6.709 bệnh nhân đã được tái tưới máu mạch vành perindopril cũng giảm có ý nghĩa các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc ngưng tim được cứu sống (mức giảm 17,3%, p = 0,035) 25. Như vậy, 2 phân tích theo phân nhóm này chứng tỏ 4 nghiên cứu HOPE, EUROPA, QUIET và PEACE cho kết quả khác nhau không phải vì bệnh nhân tham gia có đặc điểm khác nhau. Điều duy nhất có thể giải thích sự khác nhau về kết quả của 4 nghiên cứu này chính là thuốc ức chế men chuyển được dùng trong mỗi nghiên cứu, hay nói cách khác, không phải tất cả thuốc ức chế men chuyển đều có hiệu quả bảo vệ tim mạch như nhau.
Thí nghiệm của Ceconi và cộng sự minh họa rất rõ sự khác biệt giữa các thuốc ức chế men chuyển: Các tác giả cho chuột thí nghiệm uống 5 loại thuốc ức chế men chuyển khác nhau trong 7 ngày, sau đó tiêm lipopolysaccharide của vi khuẩn cho chuột (Lipopolysaccharide gây tăng vận tốc chết tế bào theo chương trình) 26. Sau khi tiêm các tác giả mổ chuột để khảo sát mức chết tế bào theo chương trình trong động mạch chủ của chuột. Kết quả khảo sát cho thấy tỉ lệ chết tế bào theo chương trình thấp nhất ở lô chuột được cho uống perindopril, kế đó là lô chuột được cho uống ramipril 26.
Theo Ferrari, perindopril và ramipril có tác dụng chống chết tế bào theo chương trình mạnh nhất và đồng thời có ái lực rất mạnh với mô nên có hiệu quả bảo vệ tim mạch cao nhất trong số các thuốc ức chế men chuyển 20.

LIỀU BẢO VỆ TIM MẠCH CỦA THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
Trong thực hành lâm sàng, một số thầy thuốc e ngại dùng ức chế men chuyển đủ liều cho những bệnh nhân không có tăng huyết áp. Nếu xem lại 2 nghiên cứu HOPE và EUROPA ta sẽ thấy điều lo ngại này hoàn toàn không có cơ sở.
Tỉ lệ bệnh nhân tăng huyết áp trong nghiên cứu HOPE là 47%. Liều ramipril đích trong nghiên cứu này là 10 mg/ngày. Tỉ lệ bệnh nhân nhóm ramipril dùng liều 10 mg/ngày là 82,9% sau 1 năm, 74,6% sau 2 năm, 70,9% sau 3 năm và 65% khi chấm dứt nghiên cứu. Tỉ lệ tụt huyết áp hoặc choáng váng (có thể liên quan với tụt huyết áp) là 1,9% trong nhóm ramipril và 1,5% trong nhóm placebo (khác biệt không có ý nghĩa thống kê) 7.
Trong EUROPA chỉ có 27% bệnh nhân có tăng huyết áp. Liều perindopril đích trong nghiên cứu này là 8 mg/ngày (liều tối đa). Sau 3 năm trong nhóm perindopril có 81% vẫn còn dùng perindopril, trong đó chỉ có 7% bệnh nhân giảm xuống liều 4 mg/ngày. Tỉ lệ tụt huyết áp là 1% trong nhóm perindopril và 0,3% trong nhóm placebo 8.
Từ kết quả HOPE và đặc biệt là EUROPA, ta có thể rút ra kết luận là khi dùng ức chế men chuyển đủ liều cho bệnh nhân không có tăng huyết áp nguy cơ tụt huyết áp rất thấp. Vì liều ức chế men chuyển đã được chứng minh là giảm các biến cố tim mạch nặng là 10 mg/ngày đối với ramipril và 8 mg/ngày đối với perindopril, khi điều trị người bệnh mạch vành thầy thuốc nên tăng liều dần để đạt đến các liều này (8 mg/ngày perindopril tert-butylamine tương ứng với 10 mg/ngày perindopril arginine).

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1) Dzau V, Braunwald E, and Participants. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991;121:1244-1262.
2) Dzau VJ, Antman EM, Black HR, et al. The cardiovascular disease continuum validated: Clinical evidence of improved patient outcomes: Part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation 2006;114:2850-2870.
3) Dzau VJ, Antman EM, Black HR, et al. The cardiovascular disease continuum validated: Clinical evidence of improved patient outcomes: Part II: Clinical trial evidence (acute coronary syndromes through renal disease) and future directions. Circulation 2006;114:2871-2891.
4) UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-714.
5) Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al, for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.
6) ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-840.
7) The HOPE Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342;145-153.
8) The EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA trial). Lancet 2003;362:782-788.
9) ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction. Circulation 1998;97:2202-2212.
10) The PREAMI Investigators. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on left ventricular remodeling and clinical outcome. Results of the Randomised Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction (PREAMI) Study. Arch Intern Med 2006;166:659-666.
11) The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-1435.
12) The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.
13) Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006;27:2338-2345.
14) PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-1041.
15) Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, et al, on behalf of the ACTION Investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:849-857.
16) Galley HF, Webster NR. Physiology of the endothelium. Br J Anesth 2004;93:105-113.
17) Stefanec T. Endothelial apoptosis: Could it have a role in the pathogenesis and treatment of disease? Chest 2000;117:841-854.
18) Ceconi C, Fox KM, Remme WJ, et al. ACE inhibition with perindopril and endothelial function. Results of a substudy of the EUROPA study: PERTINENT. Cardiovasc Res 2007;73:237-246.
19) Fox K. Benefits of perindopril all along the cardiovascular continuum: the level of evidence. Eur Heart J Suppl 2008;10(suppl G):G4-G12.
20) Ferrari R. Treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors: insights into perindopril cardiovascular protection. Eur Heart J Suppl 2008;10(suppl G):G13-G20.
21) Pitt B, O’Neill B, Feldman R, et al, QUIET Study Group. The quinapril ischemic event trial (QUIET): evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function. Am J Cardiol 2001;87:1058-1063.
22) The PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004;351:2058-2068.
23) Pitt B. ACE inhibitors for patients with vascular disease without left ventricular dysfunction-may they rest in PEACE? N Engl J Med 2004;351:2115-2117.
24) Deckers JW, Goedhart DM, Boersma E, et al, on behalf of the EUROPA Investigators. Treatment benefit by perindopril in patients with stable coronary artery disease with different levels of risk. Eur Heart J 2006;27:796-801.
25) Fox KM, Bertrand ME, Remme WJ, et al, on behalf of the EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reducing risk of cardiac events in patients with revascularized coronary artery disease. Am Heart J 2007;153:629-635.
26) Ceconi C, Francolini G, Bastianon D, et al. Differences in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the rate of endothelial cell apoptosis: in vitro and in vivo studies. Cardiovasc Drugs Ther 2007;21:423-429.

theo timmachhoc.vn
-----------------------------------
Giảng Đường Y Khoa
http://giangduongykhoa.blogspot.com
http://giangduongykhoa.net

-----------------------------------

Read more »

Posted in: Nội Khoa - tim mạch

Bước phát triển mới của phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch: Liệu pháp Statin dựa trên hs-CRP

ThS. Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP Hồ Chí Minh

SỰ CẦN THIẾT PHẢI CẢI THIỆN PHÒNG NGỪA TIÊN PHÁT HIỆN TẠI
Từ giữa thập niên 1990 lợi ích của việc phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch bằng thuốc nhóm statin đã được chứng minh một cách hết sức thuyết phục bởi 2 thử nghiệm lâm sàng là WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) và AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study). Trong nghiên cứu WOSCOPS, 6595 người đàn ông trung niên (tuổi trung bình 55,2) không có tiền sử nhồi máu cơ tim và có LDL trong khoảng 155-232 mg/dl (trung bình 192 mg/dl) được phân ngẫu nhiên cho dùng pravastatin 40 mg/ngày hoặc placebo và theo dõi trong 4,9 năm 1. Kết quả WOSCOPS cho thấy điều trị bằng pravastatin giảm 31% (p < 0,001) các biến cố mạch vành nặng (nhồi máu cơ tim hoặc chết do bệnh mạch vành). AFCAPS/TexCAPS tuyển chọn những người có mức LDL thấp hơn so với những người tham gia WOSCOPS. Trong nghiên cứu AFCAPS/TexCAPS, 6605 người (5608 nam và 997 nữ) không có tiền sử bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não (đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua) và khập khiễng cách hồi, có LDL trong khoảng 130-190 mg/dl (trung bình 150 mg/dl) được phân ngẫu nhiên cho dùng lovastatin (20-40 mg/ngày) hoặc placebo 2. Sau thời gian theo dõi trung bình là 5,2 năm, các nhà nghiên cứu nhận thấy điều trị bằng lovastatin giảm 37% (p < 0,001) các biến cố mạch vành cấp (nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực hoặc đột tử do tim). Kể từ khi kết quả của WOSCOPS và AFCAPS/TexCAPS được công bố, liệu pháp statin bắt đầu được áp dụng rộng rãi cho những người không có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch nhưng có tăng cholesterol LDL, đặc biệt là những người có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch khác kèm theo. Có thể xem đây là một bước tiến quan trọng trong phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch. Tuy nhiên có một thực tế là gần 50% các biến cố tim mạch nặng xảy ra ở những người trước đó hoàn toàn khỏe mạnh và có mức LDL huyết tương trong giới hạn bình thường 3. Điều này cho thấy phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch cần được cải thiện hơn nữa.
Trong số các chỉ điểm của nguy cơ tim mạch, có một chỉ điểm được nghiên cứu nhiều trong thời gian gần đây là hs-CRP (high-sensitivity C-reactive protein). Trước đây y giới quan niệm xơ vữa động mạch là một bệnh liên quan với rối loạn lipid máu. Tuy nhiên hiện nay có nhiều chứng cứ cho phép khẳng định phản ứng viêm đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong bệnh sinh xơ vữa động mạch. Khi có phản ứng viêm nồng độ CRP trong máu tăng. Tuy nhiên hiện tượng viêm trong xơ vữa động mạch là hiện tượng viêm mạn ở mức độ thấp nên không gây tăng CRP thông thường (Xét nghiệm CRP thông thường chỉ phù hợp cho việc theo dõi các bệnh lý viêm nặng). Để phát hiện hiện tượng viêm trong xơ vữa động mạch và cũng để tầm soát nguy cơ tim mạch người ta thực hiện xét nghiệm hs-CRP, tức là đo CRP với độ nhạy cao (cho phép xác định được nồng độ CRP rất thấp). Đơn vị đo hs-CRP là mg/l. Nhiều nghiên cứu có qui mô lớn đã chứng minh hs-CRP cao là một yếu tố quan trọng dự báo các biến cố tim mạch nặng trong tương lai, ngay cả ở những người có LDL thấp 3-6. Hiện nay việc diễn giải kết quả đo hs-CRP được thống nhất như sau: hs-CRP dưới mức 1 mg/l phản ánh nguy cơ tim mạch thấp, hs-CRP trong khoảng 1-3 mg/dl phản ánh nguy cơ tim mạch trung bình và hs-CRP trên 3 mg/dl phản ánh nguy cơ tim mạch cao 7. Trong một số trường hợp hs-CRP có thể rất cao (> 10 mg/dl). Mức rất cao này thường gặp trong nhiễm trùng cấp (ví dụ viêm họng). Trong trường hợp đó cần thực hiện lại xét nghiệm sau 2-3 tuần, khi đối tượng đã hoàn toàn bình phục khỏi tình trạng nhiễm trùng cấp. Phụ nữ sau mãn kinh dùng hormon thay thế thường có hs-CRP tăng cao. Mức hs-CRP luôn giảm sau khi ngưng hormon thay thế 7.
Nhiều nghiên cứu cho thấy các thuốc nhóm statin có tác dụng giảm hs-CRP và ở người khỏe mạnh cũng như ở người bệnh mạch vành (cả bệnh mạch vành ổn định lẫn hội chứng mạch vành cấp), hiệu quả ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng của statin có liên quan một phần với tác dụng giảm hs-CRP này 8-11.
Một câu hỏi được một số nhà nghiên cứu đặt ra là liệu ở những người khỏe mạnh có LDL thấp (dưới mức được lấy làm mốc điều trị) nhưng có hs-CRP cao, điều trị bằng statin có giảm nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng hay không. Câu hỏi này đã có lời giải đáp khi nghiên cứu JUPITER được công bố mới đây.

NGHIÊN CỨU JUPITER
1. Mục tiêu và phương pháp:
JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm được tiến hành tại 26 quốc gia ở Châu Âu, Bắc Mỹ, Mỹ La tinh và Nam Phi. Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá hiệu quả giảm các biến cố tim mạch nặng của rosuvastatin 20 mg/ngày so với placebo ở những người khỏe mạnh có LDL trong giới hạn bình thường và hs-CRP cao 12.
Tiêu chuẩn tuyển chọn vào nghiên cứu như sau: nam = 50 tuổi hoặc nữ = 60 tuổi, không có tiền sử bệnh tim mạch, có LDL < 130 mg/dl, hs-CRP = 2 mg/l và TG < 500 mg/dl.
Các tiêu chuẩn loại trừ gồm: đang dùng hoặc đã từng dùng một thuốc hạ lipid máu, đang dùng hormon thay thế, rối loạn chức năng gan (ALT > 2 lần giới hạn trên), creatine kinase > 3 lần giới hạn trên, creatinin huyết thanh > 2 mg/dl, đái tháo đường, tăng huyết áp không được kiểm soát (huyết áp tâm thu > 190 mm Hg hoặc huyết áp tâm trương > 100 mm Hg), ung thư trong vòng 5 năm trước, suy giáp không được kiểm soát (TSH > 1,5 giới hạn trên), tiền sử lạm dụng rượu.
Sau một giai đoạn chuẩn bị kéo dài 4 tuần (tất cả người tham gia được cho uống placebo), những người thỏa mãn các tiêu chuẩn tuyển chọn và loại trừ và tuân trị tốt (uống hơn 80% các viên thuốc được phát) được phân ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1 cho dùng rosuvastatin 20 mg/ngày hoặc placebo. Các lần tái khám theo lịch là vào tuần thứ 13 và các tháng thứ 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 và 60 sau khi phân nhóm ngẫu nhiên. Các đánh giá ở mỗi lần tái khám bao gồm khám lâm sàng, cận lâm sàng (lipid máu, hs-CRP, chức năng gan, chức năng thận, đường huyết, HbA1c), đếm số viên thuốc (để đánh giá tuân trị) và tầm soát các biến cố ngoại ý.
Tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu là phối hợp các biến cố nhồi máu cơ tim không chết, đột quị không chết, nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định, thủ thuật tái tưới máu động mạch và chết do nguyên nhân tim mạch. Tiêu chí đánh giá phụ gồm từng thành phần riêng rẽ của tiêu chí đánh giá chính và chết do mọi nguyên nhân.
JUPITER được thiết kế để kéo dài cho đến khi có đủ 520 biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính xảy ra, nhằm cung cấp một độ mạnh thống kê 90% trong việc phát hiện một mức giảm 25% các biến cố với ngưỡng có ý nghĩa thống kê 2 đuôi là 0,05. Tuy nhiên đến cuối tháng 3/2008 ủy ban giám sát độc lập các dữ liệu và tính an toàn đã khuyến cáo chấm dứt nghiên cứu sớm hơn dự kiến. Lúc này số biến cố là 393 và thời gian theo dõi trung vị là 1,9 năm (dài nhất: 5 năm). Khuyến cáo này dựa trên lợi ích được ghi nhận với điều trị bằng rosuvastatin.
2. Đặc điểm các đối tượng tham gia nghiên cứu:
Tổng cộng có 17.802 người được phân ngẫu nhiên cho dùng rosuvastatin (n = 8901) hoặc placebo (n = 8901). Tỉ lệ nữ là 38,2% và tỉ lệ chủng tộc da đen hoặc gốc Tây Ban Nha là 25,2%. 41,4% người tham gia có hội chứng chuyển hóa và 11,6% có tiền sử gia đình mắc bệnh mạch vành sớm. LDL trung vị là 108 mg/dl. CRP trung vị là 4,2 mg/l ở nhóm rosuvastatin và 4,3 mg/l ở nhóm placebo. Bảng 1 tóm tắt các đặc điểm ban đầu của 2 nhóm rosuvastatin và placebo.
3. Kết quả nghiên cứu:
Vào lúc chấm dứt nghiên cứu 75% người tham gia vẫn còn dùng thuốc nghiên cứu (rosuvastatin hoặc placebo). Ở thời điểm 12 tháng LDL trung vị của nhóm rosuvastatin là 55 mg/dl và của nhóm placebo là 110 mg/dl, hs-CRP trung vị của nhóm rosuvastatin là 2,2 mg/l và của nhóm placebo là 3,5 mg/l.

Bảng 1: Các đặc điểm ban đầu của các đối tượng tham gia nghiên cứu.

Vào lúc chấm dứt nghiên cứu có 142 biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính xảy ra ở nhóm rosuvastatin so với 251 biến cố ở nhóm placebo. Tần suất biến cố là 0,77/100 người-năm theo dõi ở nhóm rosuvastatin và 1,36/100 người-năm theo dõi ở nhóm placebo (tỉ số nguy cơ = 0,56; KTC 95% 0,46 - 0,69; P < 0,00001) (bảng 2 và hình 1). Theo ước tính bằng phương pháp Kaplan-Meier, số người cần điều trị bằng rosuvastatin trong 2 năm để ngăn ngừa một biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính là 95. Điều trị bằng rosuvastatin giảm có ý nghĩa tất cả các biến cố thành phần của tiêu chí đánh giá chính (bảng 2). Điều trị bằng rosuvastatin cũng giảm có ý nghĩa tử vong do mọi nguyên nhân (tỉ số nguy cơ = 0,80; KTC 95% 0,67 - 0,97; P = 0,02) (hình 2).
Phân tích theo từng phân nhóm cho thấy mọi phân nhóm xét theo tuổi, giới, chủng tộc và mức nguy cơ nền đều hưởng lợi từ điều trị bằng rosuvastatin. Ở những người không hút thuốc lá, không thừa cân (BMI £ 25 kg/m2), không có hội chứng chuyển hóa, có nguy cơ 10 năm tính theo thang điểm Framingham £ 10% hoặc có LDL £ 100 mg/dl, mức giảm nguy cơ bị các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính nhờ điều trị bằng rosuvastatin cũng tương đương với mức giảm nguy cơ này ở những người có nguy cơ nền cao hơn.
Tổng số các biến cố ngoại ý ở nhóm rosuvastatin là 1352 và ở nhóm placebo là 1377 (p = 0,60). Tần suất bệnh cơ, ung thư mới mắc, rối loạn chức năng thận và rối loạn chức năng gan của 2 nhóm không khác biệt có ý nghĩa. Vào cuối nghiên cứu HbA1c của nhóm rosuvastatin hơi cao hơn so với nhóm placebo (5,9% so với 5,8%; P = 0,001). Số ca đái tháo đường mới mắc do thầy thuốc điều trị báo cáo ở nhóm rosuvastatin cao hơn so với nhóm placebo (270 ca so với 216 ca; P = 0,01). Số ca xuất huyết não là 6 ở nhóm rosuvastatin và 9 ở nhóm placebo (P = 0,44).

Hình 1: Tần suất dồn các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính ở 2 nhóm rosuvastatin và placebo.

Hình 2: Tần suất dồn tử vong do mọi nguyên nhân ở 2 nhóm rosuvastatin và placebo.

Bảng 2: Tần suất các biến cố (mỗi 100 người-năm theo dõi) ở 2 nhóm.

Ý NGHĨA CỦA NGHIÊN CỨU JUPITER
JUPITER là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên những người không có bệnh tim mạch, không có đái tháo đường, có LDL < 130 mg/dl và hs-CRP ³ 2 mg/l. Nếu xét theo mức LDL thì đây là những đối tượng có nguy cơ nền thấp. Theo hướng dẫn NCEP – ATP III của Hoa Kỳ (cập nhật 2004), ở những người không có bệnh mạch vành, không có các tình trạng tương đương về nguy cơ với bệnh mạch vành (trong đó có đái tháo đường) và LDL < 130 mg/dl thì việc dùng statin chỉ được xem xét nếu có ít nhất 2 yếu tố nguy cơ tim mạch và nguy cơ 10 năm tính theo thang điểm Framingham trong khoảng 10-20% 13. Đa số những người tham gia JUPITER không đáp ứng các tiêu chuẩn dùng statin này. Mặc dù vậy, trong nghiên cứu JUPITER điều trị bằng rosuvastatin giảm rất có ý nghĩa các biến cố tim mạch nặng và tử vong do mọi nguyên nhân. Lợi ích này được ghi nhận cả ở những phân nhóm có nguy cơ nền thấp hơn hẳn so với dân số chung của nghiên cứu. Có một điểm đáng lưu ý là các nghiên cứu về statin trước đây (dùng LDL làm tiêu chuẩn chọn bệnh) cho thấy ứng với một mức giảm tuyệt đối LDL là 1 mmol/l (38,7 mg/dl) các biến cố tim mạch nặng giảm 20% 14,15. Nếu qui nạp điều này vào nghiên cứu JUPITER thì các biến cố tim mạch nặng phải giảm khoảng 25% trong nghiên cứu này. Tuy nhiên so với mức giảm được dự báo, mức giảm thực tế được ghi nhận trong JUPITER cao hơn gần gấp 2 lần (hình 3).
Trong JUPITER tần suất các biến cố ngoại ý đã được báo cáo với thuốc nhóm statin (như bệnh cơ, tăng transaminase và ung thư) của 2 nhóm rosuvastatin và placebo không khác biệt. Tần suất xuất huyết não của 2 nhóm cũng không khác biệt (Trong nghiên cứu SPARCL, tần suất xuất huyết não tăng có ý nghĩa ở bệnh nhân dùng atorvastatin liều cao 16). Số ca đái tháo đường mới mắc (do thầy thuốc điều trị báo cáo) ở nhóm rosuvastatin nhiều hơn so với nhóm placebo là một điều khá bất ngờ và chưa lý giải được. Theo các tác giả JUPITER, không loại trừ hiện tượng này là do ngẫu nhiên ¹².
Kết quả JUPITER là một bước tiến mới quan trọng trong phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch. Tuy vậy, để áp dụng kết quả này vào thực hành lâm sàng cần làm rõ 2 vấn đề sau: Vấn đề thứ nhất là nên thực hiện xét nghiệm hs-CRP cho những đối tượng nào và vấn đề thứ hai là xác định tỉ số lợi ích:chi phí (cost:benefit ratio) của phòng ngừa tiên phát bằng rosuvastatin. Về mặt kỹ thuật, hiện nay xét nghiệm hs-CRP có thể thực hiện được tại nhiều phòng xét nghiệm. Câu hỏi đặt ra là nên đo hs-CRP một cách thường qui hay chỉ thực hiện xét nghiệm này cho những người không triệu chứng nhưng có nguy cơ trung gian (xét theo các chỉ điểm nguy cơ lâm sàng chuẩn)?
Hiện vẫn còn nhiều tranh cãi xoay quanh 2 vấn đề nêu trên. Tuy nhiên có một điều chắc chắn là các hướng dẫn tương lai về phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch của các hội chuyên khoa sẽ chịu ảnh hưởng lớn từ kết quả của nghiên cứu JUPITER ¹⁷.

Hình 3: Tương quan giữa mức hạ LDL và mức giảm nguy cơ tim mạch. JUPITER PREDICTED: mức giảm nguy cơ tim mạch trong JUPITER được dự báo theo mức giảm LDL tương ứng; JUPITER OBSERVED: mức giảm nguy cơ tim mạch trên thực tế được ghi nhận trong JUPITER.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1) Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-1307.
2) Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998;279:1615-1622.
3) Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al. Comparison of C-reactive protein and low-density-lipoprotein levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002;347:1557-1565.
4) Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336:973-979.
5) Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342:836-843.
6) Pai JK, Pischon T, Ma J, et al. Inflammatory markers and the risk of coronary heart disease in men and women. N Engl J Med 2004;351:2599-2610.
7) Ridker PM. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation 2003;108:e81-e85.
8) Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM. Effects of statin therapy on C-reactive protein levels: the Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE), a randomized trial and cohort study. JAMA 2001;286:64-70.
9) Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation 1998;98:839-844.
10) Morrow DA, de Lemos JA, Sabatine MS, et al. Clinical relevance of C-reactive protein during follow-up of patients with acute coronary syndromes in the Aggrastat-to-Zocor Trial. Circulation 2006;114:281-288.
11) Ridker PM, Morrow DA, Rose LM, et al. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol < 70 mg/dl and C-reactive protein < 2 mg/l: an analysis of the PROVE-IT TIMI-22 Trial. J Am Coll Cardiol 2005;45:1644-1648.
12) Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al, for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-2207.
13) Grundy SM, Cleeman JI, Merz NB, et al, for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004;110:227-239.
14) Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-1278.
15) Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA, et al. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol 2006;48:438-445.
16) The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-559.
Hlatky MA. Expanding the orbit of primary prevention – Moving beyond JUPITER. N Engl J Med 2008;359:2280-2282.

theo timmachhoc.vn
-----------------------------------
Giảng Đường Y Khoa
http://giangduongykhoa.blogspot.com
http://giangduongykhoa.net

-----------------------------------

Read more »

Posted in: Nội Khoa - tim mạch